MicroRNA在膀胱癌转移表型中的作用

膀胱癌是全球最常见的癌症之一，死亡率更高与更晚期的疾病相关。因此，早期检测和诊断准确性对于治疗膀胱癌的临床路径至关重要。微小 RNA (miRNA) 是 RNA 的小非编码片段，可调节基因表达并与致癌过程有关。miRNA 的失调和异常表达已被证明具有致癌和肿瘤抑制作用。整个癌症生物学领域的大量 miRNA 已经被鉴定和表征，其中许多与膀胱癌有关。这些 miRNA 加深了我们对膀胱癌遗传特征的理解，并最终可用于该疾病的检测、预后和治疗。本章重点介绍 miRNA 在转移性膀胱癌发病机制中的作用，并概述许多被认为与膀胱癌相关的 miRNA。此外，本章还探讨了 miRNA 在膀胱癌中作为生物标志物和指导个体化治疗的临床应用。

介绍

癌症治疗正在发生范式转变。治疗癌症的临床途径越来越个性化，治疗本身也越来越有针对性。这些进步的核心是更好地了解不同癌症的遗传学和生物分子机制。在实践中，表征特定肿瘤的独特肿瘤学特征允许进行更个性化的治疗。阐明促成肿瘤促进和抑制的因素对于构建和理解这些概况至关重要。这些因素之一，microRNA (miRNA) 被认为在基因表达和癌症的发展中起主要作用。

MiRNA 是 RNA 的小非编码片段，长度约为 19-22 个核苷酸。MiRNA 以转录后或翻译前的方式调节信使 RNA (mRNA) (  1  ,  2  )。大约 30% 的人类基因和 60% 的 mRNA 受 miRNA 调控 (  3  )。虽然 miRNA 显然负责支持正常的人类生物功能，但这些非编码 RNA 片段的异常表达可能有助于癌症和其他疾病的发病机制（ 4 ). miRNA 的失调可以通过多种生物分子过程和途径触发肿瘤促进和抑制。这些途径的改变可能会显着影响癌症表型，包括细胞迁移和侵袭、上皮-间质转化 (EMT) 和血管生成——所有可能导致转移潜能的因素 (5 ) 。当差异表达时，与促进或抑制转移潜能相关的 MiRNA 被称为“metastamiRs”(  6  )。metastamiRs 在癌症检测、预后和治疗中的作用仍在继续研究中。

除了在细胞水平上调节基因表达外，miRNA 通常从细胞中输出并充当信号分子 (  7  )。miRNA广泛存在于人体的组织和体液中，并且比较稳定。miRNA 在易于获取的标本（例如尿液和血液）中的可用性和稳定性在很大程度上实现了 miRNA 研究的可行性 (  8  )。识别 miRNA、它们的靶标和它们的下游肿瘤学影响的基础研究，以及关于如何将这些发现应用于临床的转化研究正在进行中。MiRNA 作为一种非侵入性生物标志物具有多种用途，从检测癌症到预测和监测治疗反应 (  8  –  10 ). 此外，根据个体肿瘤的特定遗传学，通过识别个体对各种化学治疗剂的化学敏感性，将 miRNA 用于个性化护理，这将改变癌症管理的前景 (11  –  13  ) 。miRNA 的临床应用在膀胱癌领域尤其受欢迎——膀胱癌是一种传统上需要多次侵入性手术来诊断和监测的癌症，早期检测和准确分期对于长期生存至关重要。本章将探讨目前关于 miRNA 在膀胱癌转移中的知识库以及 miRNA 在该疾病中的拟议临床应用。

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微小RNA在膀胱癌转移表型中的作用

膀胱癌是世界上第 10位最常见的癌症，占全球癌症诊断的 3%。在世界上较发达的地区，例如西欧和美国，膀胱癌尤为普遍。在美国，膀胱癌是第六大最常见的癌症，占所有癌症诊断的 4.6%，明显超过全球平均水平 (  14  )。到 2022 年，美国将诊断出大约 81,000 例膀胱癌新病例，并且将有 17,000 人死于该病 (  15 ). 百分之九十 (90%) 的膀胱癌病例起源于尿路上皮（UCC 或 TCC），其他变异（例如鳞状细胞癌和腺癌）非常罕见，并且预后较差。在美国，膀胱癌的总体 5 年生存率为 77%，而转移性膀胱癌的生存率约为 5% (  14  )。因此，早期检测和诊断对于在进展为更晚期疾病状态之前解决膀胱癌至关重要。在此，我们讨论了 miRNA 在彻底改变膀胱癌的检测、分期、监测和治疗方式方面的潜在作用。

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膀胱癌中的转移瘤

已经对 miRNA 在膀胱癌中的作用进行了广泛的研究，并且许多 metastamiR 与它的进展有关。膀胱癌中促进转移的 miRNA 下调 PTEN 等肿瘤抑制因子，并促进 MMP 家族等致癌基因的表达增加，从而促进细胞迁移和侵袭。相反，膀胱癌中抑制转移的 miRNA 下调 TGFβ1 和 E2F3 等基因，从而抑制细胞增殖、迁移和侵袭。 表 1 和 表 2 总结了膀胱癌中特定的 metastamiR 及其确定的靶点和功能（ 16  –  94 ). 这些表格远非一个包罗万象的清单，因为研究的主体非常庞大并且可能不一致。例如，多项研究报道 miR-200c 促进细胞迁移和侵袭；然而，替代研究认为 miR-200c 的下调会导致细胞迁移、侵袭增加，并与肺转移有关 (  16  –  22 ). 虽然这些相互矛盾的发现可能是不同方法的结果，或者可能是由于各自研究中组织来源的差异，但 miR-200c 的最终功能仍不清楚，需要进一步调查。然而，这些研究继续强调膀胱癌的多样性和多面性，以及看似相反的通路失调如何仍会导致转移。

表格1

涉及膀胱癌的促进转移的 miRNA 的总结，具有受影响的途径、目标和由此产生的肿瘤学结果。

表 2

BC 中涉及的抑制转移的 miRNA 及其影响途径、靶标和由此产生的肿瘤学结果的总结。

miRNA 在膀胱癌中的诊断和治疗效用

膀胱癌的诊断利用膀胱组织的尿液细胞学和膀胱镜活检。有时需要进一步活检以分期和区分肌肉浸润性 (MIBC) 和非肌肉浸润性膀胱癌 (NMIBC)，以及检测对膀胱内治疗和复发的反应。这些诊断程序并非没有风险，因为接受膀胱活检的患者需要在全身麻醉下进行诱导，而手术本身可能会导致出血、尿路感染 (UTI)，以及对前列腺、膀胱或尿道的损伤。考虑到这些程序的身体风险、患者的情感损失以及诊断的经济负担，一种替代的、侵入性较小的利用 miRNA 的诊断测试将纠正这些现有问题中的几个。

miRNA 作为诊断生物标志物

鉴于标本采集的简便性和非侵入性，利用 miRNA 作为膀胱癌生物标志物的基于尿液的诊断测试将是一种理想的临床工具。几项初步研究调查了检测尿液中的 miRNA 以诊断膀胱癌的可行性 (  95-100  ) ，一项荟萃分析发现基于尿液的 miRNA 检测在诊断膀胱癌方面比尿液细胞学更敏感 ( 101  ) ). 如果能够减轻 NMIBC 所需的重复侵入性检测的负担，那么在膀胱癌管理途径中实施基于尿液的 miRNA 检测可能具有无可估量的价值。此外，基于组织的 miRNA 图谱也可能在膀胱癌诊断中发挥作用。患者通常需要重复切除以确保标本中存在肌肉——NMIBC 和 MIBC 之间的区别。为此，如果初始标本中特定 miRNA 的存在可以预测肌肉浸润 (20) 或复发风险，则基于组织的 miRNA 测试可以排除重复切除的 需要 。

利用 miRNA 筛选和评估膀胱癌的治疗反应

NMIBC 和 MIBC 的治疗算法不同。虽然膀胱肿瘤切除术、膀胱内化疗和免疫疗法是 NMIBC 的主要治疗方法，但通常在基于顺铂的新辅助化疗之后通过根治性膀胱切除术和尿流改道手术切除膀胱是 MIBC 的标准治疗方法 (102 –  103  ) 。然而，大约 60% 接受新辅助化疗的患者未能对全身治疗产生足够的反应，并且在膀胱切除术后仍有侵袭性疾病（ 104 ). 因此，很大一部分接受新辅助化疗的 MIBC 患者会遭受这些化疗药物的病态副作用，而不会从任何显着的反应中获益。此外，在这一人群中完成全身治疗有助于延迟通过手术进行的确定性治疗。

利用生物标志物在化疗开始前识别可能对化疗有反应的患者，可以通过最大限度地减少不必要的化疗暴露和加快对不太可能反应的患者进行手术来改变新辅助治疗的效用。目前的研究表明 miRNA 可能特别适用于此目的。例如， miR -101、-1182 、 -200b和-486-5p 都 与 肿瘤抑制有关， 并且 与顺铂 敏感性 相关（ 47、48-50、65、83、91 ). 因此，这些 miRNA 可能被用于筛选可能对基于顺铂的新辅助化疗有反应的患者，从而允许更适当地提供全身化疗。此外，miRNA 不仅可以用于决定基于顺铂的治疗的效用，还可以为那些被认为不太可能对顺铂产生反应的人确定其他化疗选择，从而个性化治疗并优化反应的可能性。

miRNA 作为膀胱癌预后指标

虽然目前没有利用 miRNA 的膀胱癌预后计算器，但 miRNA 有可能在这个领域发挥作用。谢等。在一项系统评价和荟萃分析中确定了五种可能对预后有用的 miRNA，引用高水平的 miR-21 和 miR-222 以及低水平的 miR-214 与低总体存活率相关。此外，他们详细说明了高水平的 miR-143 和 miR-155 与较差的无进展生存期相关 (  105  )。最近，Yin 等人。提出了一个 21 签名 miRNA 配置文件来确定 BC 患者的预后 (  106  )。

MiRNA 可能特别有助于解决对疾病进展风险的预后指标的需求。这对于那些患有低阶段/分级疾病并因此根据常规指标被分层为具有低进展风险的人特别有帮助。也就是说，那些被确定处于高进展风险的低阶段疾病患者将受益于更频繁的临床监测，从而提供疾病进展的早期检测，并允许更好的治疗选择和结果。

上尿路尿路上皮癌

上尿路尿路上皮癌（UTUC）是指肾脏集合系统的尿路上皮癌，包括肾盂和输尿管。虽然 miRNA 在 UTUC 中的作用远不如在 UCC（膀胱癌）中阐明，但一些研究已经确定了在 UTUC 中失调的 miRNA。Tao 等人的血清 miRNA 分析。发现 UTUC 患者和无癌症患者之间 13 种 miRNA 的表达模式存在显着差异 (  107  )。Hsu 等人的另一项研究。确定 miR-145-5p 在 UTUC 组织中下调，并通过其对 ARF6 的调节调节细胞迁移和侵袭（ 108 ). 此外，拯救 miR-145-5p 表达通过其与 E-钙粘蛋白水平增加和 MMP7 和 N-钙粘蛋白减少的相关性产生了对 EMT 标志物的抑制 (108  ) 。在一项比较 UTUC 肾输尿管切除术后 UTUC 组织与邻近正常组织的研究中，还注意到 EMT 被 miR-30a-5p 抑制 (  109  )。此外，布朗等人。确定了几种与 UTUC 中的侵袭性表型相关的 miRNA，包括 miRs-10b-5p、-26a-5p、-31-5p 和 -146b-5p (110  ) 。最后，Ke 等人。发现与良性尿路上皮相比，miR-210 在 UTUC 中过表达，并提出 miR-210 参与促进 UTUC 癌发生和肿瘤进展 。

虽然与膀胱癌相比，关于 miRNA 在 UTUC 中的作用的文献很少，但已经确定了几种 miRNA 具有治疗和诊断靶向的潜力。虽然需要进一步研究，但这些 miRNA 在膀胱癌和 UTUC 中显示出希望进一步推进和完善这些恶性肿瘤的临床管理。

结论

用于诊断和治疗癌症的临床路径和算法正处于巨变之中，并继续快速发展。对个体化护理（靶向治疗）的强调处于这些变化的最前沿。越来越多地根据肿瘤的遗传学来表征肿瘤的能力为改进诊断、预后和治疗打开了大门。虽然在细胞的遗传特征中发现了许多可能有助于其转化为癌症的因素，但癌症生物学领域的大量研究已经探索了 miRNA 以及这些短的非编码 RNA 片段如何调节基因表达。miRNA 的潜在临床应用是巨大的。MiRNA 作为生物标志物可以彻底改变癌症的检测、监测和治疗方式。例如，膀胱癌中可靠的尿液 miRNA 生物标志物可以消除对多重侵入性手术的需要。此外，为特定肿瘤建立 miRNA 图谱可以阐明其化学敏感性，进而实现个性化、靶向化疗。膀胱癌在其晚期和转移阶段特别致命，利用肿瘤的遗传学来改进治疗方案可以大大减轻死亡率负担。用于膀胱癌及其他疾病的 MiRNA 研究前景广阔。膀胱癌在其晚期和转移阶段特别致命，利用肿瘤的遗传学来改进治疗方案可以大大减轻死亡率负担。用于膀胱癌及其他疾病的 MiRNA 研究前景广阔。膀胱癌在其晚期和转移阶段特别致命，利用肿瘤的遗传学来改进治疗方案可以大大减轻死亡率负担。用于膀胱癌及其他疾病的 MiRNA 研究前景广阔。

Perecman A, Wiggins A, Xu J, Das S, Kalantzakos T, Sullivan T, Rieger-Christ K. The Role of MicroRNA in the Metastatic Phenotype of Bladder Cancer. In: Barber N, Ali A, editors. Urologic Cancers [Internet]. Brisbane (AU): Exon Publications; 2022 Sep 12. Chapter 4. PMID: 36343128.

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