肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-20外显子

肺癌丨EGFR突变靶向治疗系列研究汇总，我们分享了EGFR敏感突变一代二代三代TKI治疗的临床研究，耐药机制，联合治疗以及辅助治疗。接下来我们将陆续回顾EGFR18外显子，19外显子，20外显子，21外显子，EGFR“遗珠”（EGFR KDD，EGFR融合），EGFR胞外域（EGFR ECD），复合突变等研究现状。

20外显子篇概要

20外显子插入突变

1. EGFR Ex20包含的核苷酸翻译成EGFR的激酶结构域位点为762-823的氨基酸

2. 最常见的突变类型是D770_N771insSVD、V769_D770insASV

3. WU-KONG6研究：DZD9008，ORR为59.8%，脑转移ORR为48.4%

4. CHRYSALIS 研究：Amivantamab，ORR为40%，PFS为8.3个月，OS为22.8个月

5. NCT02716116研究：TAK-788，ORR为28%，PFS为7.3个月，OS为24个月

6. 一项研究：CLN-081，ORR为39%，DCR为97%，PFS为12个月

7. 1/2代靶向药：疗效差，除外A763_Y764insFQEA突变

8. 3代靶向药：疗效报道不一

9. EGFR-TKIs+西妥昔单抗：个案报道具有一定疗效

20外显子点突变

10. T790M、S768I、C797S/G、Q787Q等，EGFR-TKIs敏感

20外显子插入突变 EGFR基因由7号染色体上的28个外显子组成，EGFR的激酶结构域（18-24外显子）由一个较小的N-末端和一个较大的C-末端组成。激酶的活性位点位于两末端之间的缝隙中。 EGFR Ex20包含的核苷酸翻译成EGFR的激酶结构域位点为762-823的氨基酸（位点为762的氨基酸位于N-末端，位点为823的氨基酸位于C-末端） 。其中包括的C-螺旋的部分片段（762-766）在激酶活化过程中具有重要作用。

大多数Ex20ins突变导致的激酶结构域改变发生于N-末端内的C-螺旋后，小部分位于C-螺旋中，可以导致非配体依赖性EGFR通路激活。  

EGFR结构图[1]  

EGFR Ex20ins突变的结构及突变概率略图

框内重复/插入突变

EGFR20外显子框内重复/插入突变约占EGFR突变总数的4%，为继19del、L858R之后比例最多的EGFR突变类型，多发生于亚裔、女性、非吸烟、腺癌人群。90%以上的外显子20插入突变位于S768与V774之间、EGFR激酶区域C螺旋之后，少数（约4%）的插入位于C螺旋（G762-M766）内。与19 外显子缺失/插入突变不同，20外显子插入位点、序列、长度具有多样性。最常见的突变类型是D770_N771insSVD（等同于S768_D770dupSVD），其次为V769_D770insASV（等同于A767_V769dupASV），目前文献报道其他类型有A763_Y764insFQEA，A763_Y764insLQEA，Y764_V765insHH，M766_A767insASV，A767_S768insASVD，S768_V769insIL，S768_V769insPL，S768_V769insTLASV，S768_DV769insLDS，S768_D770dupSVD，V769_D770insSAVS，V769_D770insSGSV，V769_D770insSLRD，V769_D770insDNP，V769_D770insGTM，V769_D770insGTR，V769_D770insGVM，V769_D770insE，V769_D770insGTV，V769_N771delinsLSLPPGS，V769_N771dupVDN，V769_H773insLDNPNPH，D770delinsGT，D770delinsGY，D770delinsNNPH，D770_N771insG，D770_N771insY，D770_N771insH，D770_N771insNPY，D770_N771insGYN，D770_N771insGSVDN，D770_N771insGVVDN，D770_N771insQVH，D770_N771insAVD，D770_N771insGT，D770_N771insGV，D770_N771insNPG，D770_N771insEGN，D770_P772dupDNP，N771dupN，N771delinsSTH，N771delinsGF，N771delinsGY，N771delinsGT，N771delinsKG，N771delinsSH，N771delinsSVDS，N771dupN，N771_P772insKFP，N771_P772insKGP，N771_P772insRDP，N771_P772insSEDNS，N771_P772insSHP，N771_P772insSPHP，N771_P772insSVDSP，N771_P772insGTDN，N771_P772insGYP，N771_P772insNN，N771_P772insV，N771_P772insY，N771_P772insG，N771_P772insH，N771_P772insT，N771_P772insHH，N771_H773dupNPH，P772_H773insGT，P772_H773insDNP，P772_H773insGNP，P772_H773insRVDNP，P772_H773insPHP，P772_H773insNPNP，P772_H773dupPH，P772_C775dupHH，H773delinsPNPY，H773delinsYPNPY，H773_V774insAH，H773_V774dupHV，H773_V774insTH，H773_V774insSH，H773_V774insP，H773_V774insPNPYV，H773_V774insNPNPYV，H773_V774insHPH，H773_V774insPY，H773_V774insSH，H773_V774insNPY，H773_V774insY，V774_C775insAHVC，V774_C775insGNPHVC，V774_C775insGTNPHVC，M793_P794>ITQLMP等至少120种类型。

EGFR ex20ins突变当前治疗方案有效性[2]

DZD9008 [3]   DZD9008治疗EGFR 20号外显子插入突变的局部进展或转移性非小细胞肺癌(初治)   DZD9008治疗EGFR 20号外显子插入突变的局部进展或转移性非小细胞肺癌(后线)  

WU-KONG6研究：是一项在中国进行的开放、单臂、多中心II期注册研究，纳入既往接受过铂类化疗、携带EGFR exon20ins突变的晚期NSCLC患者，接受舒沃替尼单药治疗（300mg QD），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要研究终点是独立评审委员会（BICR）依据RECIST v1.1评估的客观缓解率。【舒沃替尼（DZD9008）是一款口服、针对多种EGFR突变亚型的高选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，凭借出色的疗效和安全性，成为肺癌领域首个且目前唯一获得中、美两国“突破性疗法认定（简称:BTD）”的国产“I类新药”，目前已有多项关键临床研究在全球范围内开展。2022年ESMO会议报道的数据来自舒沃替尼首个中国注册研究WU-KONG6。】

研究结果：截至2022年7月31日，共入组97例经含铂化疗失败的、EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者，中位治疗年龄为58岁，中位既往治疗线数为2线，基线伴脑转移患者占比达32%。

1）经BICR确认的ORR为59.8%，达到主要研究终点；

2）对于基线伴有脑转移的患者，ORR为48.4%。

图1：靶病灶大小变化的最佳百分比；BM: brain metastasis，脑转移

3）研究共纳入30种EGFR exon20ins突变亚型，其中71例患者插入突变发生在近环端（near-loop），ORR达62%；24例患者插入突变位置发生在远环端（far-loop），ORR达50%。

图2：舒沃替尼对于不同EGFR exon20ins突变亚型的抗肿瘤活性；Helical insertion: C-螺旋插入突变；Near Loop: 近环端插入突变；Far Loop：远环端插入突变

安全性：分析数据来自舒沃替尼国内外四项多中心临床研究（WU-KONG1、WU-KONG2、WU-KONG6和WU-KONG15*）的汇总分析。截至2022年7月31日，共纳入 277名接受至少 1 次舒沃替尼治疗的晚期NSCLC患者。研究结果提示：舒沃替尼整体安全性良好，常见不良反应类型与传统EGFR-TKI类似，且绝大多数为1-2级不良反应，临床可管理及恢复。*WU-KONG1研究作为国际多中心研究，覆盖美国、澳大利亚、韩国、日本及中国台湾等国家及地区；WU-KONG2和WU-KONG6均为中国多中心研究， WU-KONG15为研究者发起的研究，在中国进行。

Amivantamab

JCO丨肺癌20ins突变，Amivantamab后线治疗ORR高达40%

Amivantamab是一种EGFR-MET 双特异性抗体，能够同时抑制EGFR及MET的磷酸化，以及下游信号的激活，并且有较强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。

CHRYSALIS研究：是一项首次在人体中进行的、开放标签、多中心、多队列的I期研究，评价Amivantamab 作为单一疗法或联合其他药物（Lazertinib）治疗晚期 NSCLC 患者的疗效、安全性和药代动力学。研究分为剂量递增和剂量扩展，剂量递增阶段确定最大耐受剂量和推荐II期剂量 (RP2D)，剂量扩展阶段（6个队列，详见研究结果中图）在标准剂量的治疗下，评估Amivantamab的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。

研究结果：1）在疗效分析集中【81例患者，既往均接受过含铂化疗】，中位随访时间为9.7个月时，独立评审委员会（BICR）评估的客观缓解率（ORR）为40%（32/81）。包括3例确认的完全缓解（CR）和29例部分缓解（PR）。中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月，75%的患者在第一次疗效评估时即观察到客观响应，临床获益率74%，所有临床亚组患者均观察到了客观响应。2）PFS和OS：数据统计时，共计47例（58%）患者出现进展或死亡；中位 PFS 为 8.3 个月（95% CI，6.5 至 10.9）。中位 OS 为 22.8 个月（95% CI，14.6 至未达到），尽管有 23 人死亡，但该终点仍不成熟。3）安全性：中位随访时间为 5.1个月时，114位接受过铂类化疗的EGFRex20ins突变型NSCLC患者，在接受Amivantamab标准剂量治疗后，分别有13%和4%的患者（n=15，n=5）因治疗相关不良反应而剂量减少和停药治疗，没有人发生5级治疗相关不良事件。

TAK-788 

JAMA Oncol丨肺癌20ins突变，TAK-788后线治疗OS为24个月

Mobocertinib（TAK-788）是一种原研、有效、口服、不可逆的靶向EGFR ex20ins突变的酪氨酸激酶抑制剂，在美国获批用于经含铂化疗进展EGFR exon20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。NCT02716116研究是一项由3部分组成的开放标签、多中心、非随机、I/II期临床研究，包括剂量递增/扩展和拓展（EXCLAIM）队列。纳入ECOG PS评分0~1分，经治的EGFR 20ins突变局部晚期/转移性NSCLC患者。接受Mobocertinib 160mg QD。主要研究终点为客观缓解率（ORR）。

研究结果：

1）数据截止时PPP队列中位随访时间为14.2个月，IRC评估的ORR为28%，研究者确认的ORR为35%。DCR为78%，84%的患者较基线时肿瘤体积有所缩小。中位起效时间为1.9个月，中位DoR为17.5个月。中位PFS为7.3个月，中位OS为24个月。 

2）最常见的与治疗相关不良事件（TRAE）是腹泻和皮疹。腹泻是唯一在超过 10% 的患者中报告的 3 级或 4 级TRAE。大多数胃肠道和皮肤事件的严重程度为 1 级或 2 级，所有事件均可通过支持治疗、剂量调整和/或停药进行处理。

CLN-081

CLN-081（TAS6417）：是日本大鹏制药研发的一款新型小分子EGFR抑制剂，授权给美国Cullinan Oncology公司。2020年12月份Cullinan Oncology公司将该药在在大中华区的开发、生产和商业化工作交由再鼎医药负责，且已获批在国内开展临床研究。CLN-081（TAS6417）具有EGFR突变的广泛适应性，和更高的突变选择性，除了可用于EGFR ex20ins突变外，还可以适用于EGFR ex18、ex21等少见突变，因此CLN-081具有更大的临床治疗窗口。2021年ASCO大会公布了CLN-081的Ⅰ/Ⅱa期中期数据，同年12月Cullinan公司再次对外披露了该试验的最新进展。

研究设计：该I/IIa期研究纳入既往接受含铂化疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者。在I期剂量爬坡、剂量扩展阶段初步探索了CLN-081的安全性和初步疗效，并最终确定了Ⅱ期推荐剂量（RP2D）为100mg BID。

图1：体外数据；图2：研究设计；图3：药代动力学数据【药代动力学（PK）特性同临床安全性数据一致，100 BID剂量给药8小时后，药物暴露稳定在EGFR ex20ins突变的GI50值之上，而且暴露在EGFR野生型GI50以上的时间很短。】

患者基线特征：截至2021年12月1日，纳入了73例EGFR 20外显子插入突变NSCLC患者，中位年龄64岁，脑转移28例（38%），均接受过含铂化疗，27例使用过EGFR-TKI（非针对20插入突变），4例使用过波齐替尼单药或联合方案，39例接受过免疫治疗，中位治疗线程2。

临床疗效：在36例接受100mg BID可评估患者中，ORR达39%（14/36），此外1例（3%）患者PR待确认，3例（8%）患者PR尚未确认；疾病控制率（DCR）达97%（35例）。不论前序接受EGFR TKI或免疫治疗，CLN-081均显示出疗效，此外在EGFR ex20ins突变的不同亚型中均观察到抗肿瘤活性。CLN-081起效快，86%的受试者在第一次评估即接受治疗第42天时出现肿瘤缩小。Ⅰ期阶段接受100mg BID剂量的13例患者中，中位缓解持续时间（mDOR）超15个月，中位无进展生存（mPFS）达12个月，DCR达92%，其中4例基线脑转移患者DCR达100%。 

安全性：共39例患者接受了RP2D剂量（100mg bid），最常见的不良反应为皮疹（1级54%，2级18%）、腹泻（1级26%，2级8%）、ALT/AST升高（1级5%，2级5%，3级5%）、贫血（1级8%，2级3%，3级3%），因不良反应，5例（13%）患者减量，1例（3%）患者永久停药。1例患者发生3级药物相关肺炎。

1/2代靶向药

EGFR在一级序列上包含配体结合的胞外区、单次跨膜区、激酶区和柔性的C末端片段。负责转录激酶区的EGFR基因中，经典的19del和L858R突变会引起激酶区构象改变，破坏EGFR失活状态的稳定性，使之向活化状态转变。Ex20ins突变中的敏感突变A763_Y764insFQEA突变（特殊类型），插入的FQEA将C-螺旋向N末端移动，改变了β3-aC环的长度，导致1759的A替换。而β3-aC环是19缺失突变的经典位置，I759A改变与L858R和L861Q突变紧邻。由此看来，A763_Y764insFQEA相比于其他的EGFR  ex20ins突变，更像L858R和19del。有关携带EGFR A763_Y764insFQEA突变患者使用一代EGFR-TKI厄洛替尼后，对取得部分缓解（partial response，PR）疗效的报道，也提示了其与经典突变有着某种程度上的相似性。

EGFR20外显子插入突变的其他类型，如D770_N771insNPG（耐药），在其酶动力学的研究中，D770_N771insNPG突变体与野生型EGFR有类似的结合模式和表观亲和力。该突变激活EGFR，并且没有显着降低其对ATP的亲和力，或增加其对EGFR-TKI的亲和力。其3D晶体结构揭示了，突变并未改变ATP结合口袋，而是在c-螺旋的末端形成的残基末端激活了酶构象。从结构来看，EGFR ex20ins突变体与吉非替尼的亲和力与野生型相似。这可能是携带EGFR ex20ins突变患者对一二代EGFR-TKIs不敏感的原因。[4]

3代靶向药

奥希替尼敏感报道

临床前研究表明，三代TKIs-奥希替尼可以明显抑制Y764-Y765insHH、A767-V769dupASV、D770-N771insNPG插入突变型Ba/F3细胞的生长，中山大学附属肿瘤医院张力教授团队[5]基于NGS检测到的敏感位点选择奥希替尼，研究中有6例携带20-ins突变的晚期肺腺癌患者接受了奥希替尼治疗，他们携带的EGFR ex20ins位点在临床前研究中均被证实对奥希替尼有响应。患者大部分为女性（5/6），中位年龄为64岁。其中4例患者出现肺和胸膜的转移。患者5为脑转移，患者6为骨转移。两例患者接受奥希替尼一线治疗，其他都是≥2线治疗，且其中两例患者在奥希替尼治疗前接受过其他EGFR TKI治疗。 中位随访时间为6.2个月。四例（67.7％）患者获得部分缓解（PR），两例患者（33.3％）获得稳定疾病（SD），疾病控制率100%。但研究中样本量太小，所以Osimertinib治疗EGFR患者的疗效仍需进一步研究。中位无进展生存期（PFS）为6.2个月（4.9-14.6个月），在数值上高于1代TKIs和二代EKI 阿法替尼。没有≥3级的不良事件（AEs），主要是腹泻，瘙痒，口腔炎和恶心。在截止2018年12月1日，2例患者疾病得到控制且继续接受奥希替尼治，而其他4名患者患有进展性疾病（PD）而停止用药。

奥希替尼不敏感报道

奥希替尼治疗肺癌EGFR-20外显子突变，疗效真的更好？ EGFR-TKIs+西妥昔单抗 一项来自荷兰癌症研究所的研究[6]，4名EGFR基因20外显子插入突变患者，之前都接受过铂类的化疗，有2名患者接受过EGFR靶向药物治疗，其中1名患者使用第一代靶向药物，另一名患者使用第三代靶向药物，均出现耐药。

耐药后使用阿法替尼+西妥昔单抗方案 ：前3名患者每天使用40mg的阿法替尼，每两周注射一次爱必妥，爱必妥的剂量为每两周500mg/m2，这种用药方案直至患者病情进展或不可耐受。第4名患者的阿法替尼也是每日40mg，但是每两周的爱必妥剂量降低了一半。另外患者还使用了甲氧氯普胺、地塞米松、米诺环素、皮肤霜和洛哌丁胺等，这些药物是用来缓解靶向药物的副作用的。

结果表明，3名患者的肿瘤病灶显著缩小，达到了PR（肿瘤病灶缩小30%）。患者的平均无进展生存时间为5.4个月（最短的是2.7个月，最长的是17.6个月）。

20外显子点突变

EGFR-TKIs对不同突变类型的敏感性[7]

T790M点突变 尽管吉非替尼、阿法替尼治疗NSCLC EGFR敏感突变阳性NSCLC患者的无进展生存期更长、生活质量更高、客观缓解率也更好，但总有治疗过程（约6-12个月） 中均不可避免地会出现耐药和肿瘤复发。 其中 50%的获得性耐药与T790M突变有关 。 临床试验已证实，二代不可逆性EGFR-TKIs 如阿法替尼、达克替尼对T790M突变患者的有效率不足10%，并不能克服其导致的一代TKIs耐药。第三代EGFR-TKIs，包括奥希替尼、阿美替尼、艾维替尼等，主要针对的是TKIs治疗后出现继发T790M 耐药突变的患者，目前研究主要集中在奥希替尼（AZD9291）并已获得了可喜的战果。     奥希替尼于2017年3月获CFDA批准用于EGFR-TKI治疗后进展、T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC的治疗。基于以下几个研究 ， 奥希替尼是口服的不可逆性小分子EGFR TKIs， 选择性作用于EGFR突变（包括继发T790M突变）的NSCLC患者，而对野生型EGFR的NSCLC患者无效。在AURA系列研究证实奥希替尼对于TKIs继发T790M耐药突变的晚期NSCLC患者的临床优势和安全性之后，最新的AURAⅢ研究将奥希替尼与含铂双药化疗进行对比，结果显示，奥希替尼组患者中位无进展生存期明显得到延长（10.1个月vs 4.4个月，P<0.001），总体缓解率也明显更高（71%vs 31%，P<0.001），且相较于其他各代TKIs，奥希替尼透过血脑屏障的能力更强，因此对肺癌脑转移患者的疗效尤为突出。   近来有研究表明，继发T790M突变的患者对TKIs的疗效反应与T790M/EGFR突变丰度的比值有明显的相关性 ， 比值较高（≥0.4）的患者口服奥西替尼治疗的预后更好（P=0.024）。  

原发性T790M

耐药突变较少见 ， 根据基因检测技术不同，原发性T790M突变在无治疗经过的晚期NSCLC 患者中发生率在1%-80%之间，且常与EGFR敏感突变同时出现。Hidaka 等的最新研究表明，不论原发还是继发，T790M突变与EGFR敏感基因突变总是顺位突变关系。与 继发性T790M突变相比，原发T790M突变的患者对一代可逆性TKIs的疗效反应更差，生存期更短 。 目前关于T790M原发突变的研究不多。BELIEF研究曾表明，厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗EGFR突变+/-的原发T790M突变的晚期NSCLC患者疗效突出（中位PFS 16.0个月），但 原发性EGFR T790M在临床上仍是一种少见的情况， 目前仍缺乏针对这部分患者的有效靶向治疗方案。   S768I点突变

S768I在EGFR突变的患者中发生率约为1.5%-3%。多与19del、G719X、E709X、L861X 等位点突变联合出现。一直以来S768I单突变对一代TKIs敏感性的研究结果存在争议。早期研究中，S768I突变类型的NSCLC患者对一代TKIs敏感性不一，经TKIs治疗后或PFS、OS延长，或较早表现出疾病进展。近来几项临床研究证明，S768I点突变同EGFR G719X、E709X 突变相似，亦对一代TKIs中度敏感，但敏感性不如经典的19del和L858R突变；且研究亦证实与一代TKIs 相比，二代TKIs对S768I患者疗效更具优势。提示我们对S768I突变的患者，临床使用二代TKIs更能使患者生存获益。但是众所周知，二代TKIs较一、三代TKIs 毒副反应更重，因此用药时仍需结合患者病情综合考虑。

C797S/G点突变   外显子20C797S/G突变发生于T790M耐药突变后6-17个月，为三代TKIs获得性耐药突变 。 C797S点突变是指发生在EGFR第797号显子的胱氨酸/丝氨酸替换，可介导AZD9291、CO-1686、HM61713耐药。   研究表明， EGFR继发性C797S突变与T790M突变等位基因存在顺式/反式两种不同关系， 并且与靶向药的疗效有明显的相关性：T790M/C797S反式突变的患者对三代TKIs耐药，但是对一、三代TKIs联合用药敏感；而T790M/C797S顺式突变的患者对一、三代TKIs 单药和联合用药均不敏感。但遗憾的是，目前针对敏感突变/T790M/C797S三联突变的患者仍无有效的靶向药物。 

最新研究表明，ALK 抑制剂Brigatinib 识别并结合 敏感突变/T790M/C797S三联突变 的ATP结合槽，进而对下游信号通路及细胞生长表现出明显的抑制作用，而联用抗EGFR 抗体（西妥昔单抗）可以使此抑制作用大大增强。因此， Brigatinib联合抗EGFR抗体有望成为C797S继发三代TKIs耐药突变的晚期NSCLC 耐药突变患者的有效治疗方案。   其他三代TKIs耐药突变位点包括（L171Q，L844V， M766Q ， L718Q， L792H/F/Y ， G796R/S/D/A/C ， L798I ， P794L ， G719A ， G724S ， S768I ）。  

Q787Q突变

2018ASCO的一项研究调查了EGFR-TKI初治患者罕见外显子20突变使用厄洛替尼的疗效，回顾分析了86例未使用EGFR-TKIs的EGFR突变的NSCLC患者，通过PCR分析EGFR的外显子18至21，并进行直接测序法。其中3例男性患者（3.5％）有外显子20突变。一线化疗结束后，2例外显子20，Q787Q突变患者在二线治疗中对厄洛替尼治疗有反应。所呈现的两例是第一次报道的EGFR外显子20 Q787Q突变的肺腺癌。

结果表明，这种罕见的突变（Q787Q）是NSCLC中EGFR-TKIs敏感的EGFR突变。 新型EGFR突变的鉴定为可以使用TKI治疗的新预测性生物标志物，并且是成功使用靶向治疗所必需的。   其他少见点突变 回顾既往文献研究，20外显子上其他对一线TKIs 敏感的点突变尚有：V765A、H773L、V774A、V774M、R776H、L798F、L798H、Q812R、L814P，不敏感点突变尚有：A763V、S768R、S768N、P772R、C775Y、R776L、S784F、V786M、K806E等。  

参考资料

[1]Yasuda H, Kobayashi S, Costa DB. EGFR exon 20 insertion mutations in non-small-cell lung cancer: preclinical data and clinical implications. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):e23-31. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70129-2. 

[2]Riely GJ, Neal JW, Camidge DR, et al. Activity and Safety of Mobocertinib (TAK-788) in Previously Treated Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Exon 20 Insertion Mutations from a Phase I/II Trial. Cancer Discov. 2021 Feb 25. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1598. 

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