脓毒症的肥胖悖论和功能结果：一项多中心前瞻性研究

目标：在亚洲人群中，脓毒症结果与体重之间的相关性尚不清楚。2019 年 9 月至 2020 年 12 月期间进行的一项多中心、前瞻性观察性研究评估了肥胖对全国队列中脓毒症结局的影响。

环境：韩国有 19 家三级转诊医院或大学附属医院。

患者： 成年脓毒症患者( n = 6,424) 被分为肥胖组 ( n = 1,335) 和非肥胖组 ( n = 5,089)。

研究和结果：肥胖和非肥胖患者的倾向得分以 1:1 的比例匹配。院内死亡率是主要结果。倾向评分匹配后，非肥胖组的住院死亡率高于肥胖组（25.3% vs 36.7%；P<0.001）。与非肥胖组相比，肥胖组的家庭出院率更高（70.3% vs 65.2%；P< 0.001），出院时临床虚弱量表 (CFS) 的中位数更低（4 对 5；P= 0.007），而体弱的比例出院患者 (CFS ≥ 5) 在非肥胖组中显著更高 (48.7% 对 54.7%；p= 0.011）。根据世界卫生组织体重指数 (BMI) 分类，患者被分为四组，并进行额外的分析。相对于正常 BMI，体重过轻、超重和肥胖患者的住院死亡率和出院时虚弱的调整比值比为 1.25 ( P= 0.004)、0.58 ( P< 0.001)、0.70 ( P= 0.047) 和 1.53 ( P< 0.001)、0.80 ( P= 0.095) 和 0.60 ( P= 0.022)。

结论：肥胖与亚洲脓毒症患者较高的住院生存率和出院时的功能结果相关。

问题：肥胖是否有益于亚洲脓毒症患者的生存和出院功能？结果：肥胖组的存活率更高，出院时的功能状态更好。尽管亚洲脓毒症患者在 BMI 较低的情况下与其他种族相比具有更高的体重相关疾病风险，但肥胖不仅与生存相关，而且与出院时更好的功能结果相关。

前言

在过去的几十年里，全世界肥胖症的患病率迅速增加。虽然肥胖是心血管疾病等健康问题的危险因素，但它对某些疾病，尤其是重症患者却有反常的影响。最近，肥胖悖论在脓毒症患者中被广泛报道。系统评价表明，体重指数 (BMI) 增加的患者在脓毒症后的生存率有所提高。然而，这些研究是在西方人群中进行的，具有不同肥胖标准的亚洲人群数据有限，在 BMI 相同的情况下，亚洲人的体脂百分比高于西方人。因此，亚洲人群肥胖的最佳临界值与西方人群不同。来自东亚的几项研究报告说，低 BMI 患者的死亡率增加，但没有肥胖悖论的报道。他们证明，营养不良而非肥胖悖论对脓毒症至关重要。这种差异的一种可能性是亚洲人群中高 BMI 的分布低于西方人群。与美国等西方国家相比，亚洲国家的超重和肥胖率要低得多。与美国相比，肥胖率定义为 BMI 大于 30 kg/m2, 在亚洲人群中几乎低 5 到 15 倍。因此，肥胖对临床结果的影响可能被低估了。因此，亚洲人脓毒症的肥胖悖论仍然存在争议，尚未得到充分研究。许多脓毒症幸存者在出院时会出现严重的虚弱、体重减轻、肌肉减少和功能下降。脓毒症的生存仍然具有挑战性，幸存者通常需要长期住院，并患有虚弱和长期发病率。因此，肥胖患者可能比非肥胖患者有更多的营养储备。我们假设肥胖患者比非肥胖患者更不容易受到脓毒症相关结果的影响。在这项前瞻性观察研究中，我们使用倾向评分分析比较了肥胖和非肥胖患者的生存和生存后功能状态。

材料和方法

研究人群

前瞻性招募 2019 年 9 月至 2020 年 12 月期间从国家多中心研究中心招募的符合第三次脓毒症和感染性休克国际共识定义（Sepsis -3）脓毒症和感染性休克诊断标准的≥19 岁成年患者韩国脓毒症联盟登记处。总体而言，19 家三级或大学附属医院开展了脓毒症教育计划韩国的 集束化治疗参与这项研究。主要机构（牙山医疗中心）的一名员工定期进行审计，以验证报告数据质量。本研究经各医院的机构审查委员会批准，包括釜山国立大学梁山医院机构审查委员会（批准号：05-2019-092；批准日期：2019 年 7 月 11 日）。由于与没有干预的标准治疗观察研究相关的风险最小，因此免除了知情同意的要求。这些程序是根据每家医院负责人体实验的委员会道德标准和 1975 年赫尔辛基宣言遵循的。

数据采集

对研究期间入住普通病房或急诊室的患者进行资格筛选。脓毒症根据以下标准定义：感染的可能或确诊诊断以及感染后总序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评分的变化大于或等于 2。感染性休克的特征是持续性动脉低血压，需要血管升压药来维持平均动脉压大于或等于 65 mmHg和血清乳酸水平大于 2 mmol/L，尽管进行了液体复苏。随访所有患者直至死亡或出院。每个参与中心的研究协调员使用电子病例报告表。收集以下信息：人口统计数据，包括年龄和性别；合并症和疾病严重程度（基线时的 SOFA 评分、血流动力学和实验室变量）；感染源和类型（社区和医院获得性）；培养阳性患者的多重耐药病原体；治疗数据，例如经验性抗生素治疗的充分性；ICU 入院、资源使用和结果数据，包括 ICU、28 天和医院死亡率。收集临床虚弱量表 (CFS) 以评估住院和出院时的功能状态。CFS 是经过充分验证的 9 分制量表，范围从 1（非常适合）到 9（绝症），分数越高表示越虚弱。虚弱的存在根据 CFS 评分进行划分：虚弱（CFS 评分 5-9）与非虚弱（CFS 评分 1-4）。在入住 ICU 时对 ICU 患者的简化急性生理学评分 3 以及在 ICU 中发生的任何医疗事件进行评估。多重耐药性被定义为对大于或等于三个抗菌类别的药物的耐药性。经验性治疗的充分性是根据药物敏感性试验的结果或相关指南的建议来确定。

数据分析

没有身高和体重数据的患者被排除在分析之外。根据入院时的初始 BMI，患者被分为两组：肥胖组 (≥25 kg/m 2 ) 和非肥胖组 (<25 kg/m2)。比较各组之间的临床和实验室变量以及疾病严重程度。我们使用倾向评分作为平衡评分来调整混杂变量，以确定肥胖是否与脓毒症患者更差的临床结果相关. 因此，我们使用多变量逻辑回归模型计算每位患者肥胖倾向评分，以根据以下基线协变量估计疾病分配的概率：年龄、性别、合并症、Charlson 合并症指数 (CCI)、CFS、SOFA 评分、感染性休克的存在、感染的原发部位和感染类型。肥胖和非肥胖患者然后根据倾向评分以 1:1 的比例配对，使用无替换的最近邻匹配和最佳检测（倾向评分的 0.1 个标准差）。主要结果是两组之间院内死亡率的差异。次要结果是两组在出院时出院时的差异、出院时的 CFS 评分和出院时虚弱程度。正常（18.5-24.9 kg/m 2）、超重（25-29.9 kg/m 2）、肥胖（≥30 kg/m 2）。

统计分析

连续变量表示为平均值±标准差或中位数和四分位数范围，具体取决于数据分布，并使用学生t检验或 Mann-Whitney U比较酌情进行测试。分类变量以频率和百分比表示，并酌情使用卡方检验或 Fisher 精确检验进行比较。我们进行了倾向得分匹配 (1:1) 分析来比较肥胖和非肥胖患者。根据性别、年龄、合并症、CCI、CFS、SOFA 评分、感染性休克的存在、原发感染部位和感染类型倾向评分匹配。使用比例风险模型和协变量方法的平均值绘制风险调整后的生存曲线。为了根据 WHO BMI 分类比较四个组，按倾向得分进行的 1:1 匹配设计导致样本量大幅减少。或者，我们进行逻辑回归，包括基线协变量以控制潜在的混杂效应，其中包括所有 6,424 名患者。为了利用倾向得分的匹配信息，逻辑模型还包括分配变量，指示每个患者是否包含在倾向得分的匹配样本集中。然后，我们基于逻辑回归模型计算了 BMI 组对每个结果的调整优势比 (OR)，其中正常 BMI 组被用作参考类别。我们还进行了一项亚组分析，仅包括入住 ICU 的患者。使用Cox比例风险回归模型分析影响ICU亚组住院死亡率临床因素。经过单变量分析，显著因素（logistic 模型包括赋值变量，指示每个患者是否包含在倾向得分匹配的样本集中。然后，我们基于逻辑回归模型计算了 BMI 组对每个结果的调整优势比 (OR)，其中正常 BMI 组被用作参考类别。我们还进行了一项亚组分析，仅包括入住 ICU 的患者。使用Cox比例风险回归模型分析影响ICU亚组住院死亡率的临床因素。经过单变量分析，显著因素（logistic 模型还包括赋值变量，指示每个患者是否包含在倾向得分匹配的样本集中。然后，我们基于逻辑回归模型计算 BMI 组对每个结果调整优势比 (OR)，其中正常 BMI 组被用作参考类别。我们还进行一项亚组分析，仅包括入住 ICU 患者。使用Cox比例风险回归模型分析影响ICU亚组住院死亡率的临床因素。经过单变量分析，显著因素（其中正常 BMI 组被用作参考类别。我们还进行一项亚组分析，仅包括入住 ICU 的患者。使用Cox比例风险回归模型分析影响ICU亚组住院死亡率的临床因素。经过单变量分析，显著因素（其中正常 BMI 组被用作参考类别。我们还进行一项亚组分析，仅包括入住 ICU 的患者。使用Cox比例风险回归模型分析影响ICU亚组住院死亡率的临床因素。经过单变量分析，显著因素（P< 0.05) 进行逐步向后选择的多变量分析。SPSS 27.0 版（IBM，Armonk，纽约）和 R 软件 3.6.3 版（R 统计基金会，维也纳，奥地利）用于所有统计分析，P值小于 0.05表示统计显著性。

结果

患者特征

在研究期间，韩国脓毒症联盟登记处确定了7,113 名脓毒症患者。其中，689 名没有身高和体重数据的患者被排除在外，6,424 名患者被纳入研究（图 1）。在进行倾向评分匹配之前，有 1,335 名 (20.8%) 患者出现肥胖。肥胖组和非肥胖组在年龄、性别和合并症方面存在显著差异，例如糖尿病、慢性肺病、实体恶性肿瘤、慢性神经系统疾病、CCI、CFS 和 Eastern Cooperative Oncology GrouP体力状况（表1). 此外，SOFA 评分、入住 ICU、感染类型、联合抗生素治疗的使用、感染源控制和辅助皮质类固醇治疗在各组之间存在显著差异（表1）。以1:1的比例进行倾向得分匹配后，除BMI外，两组之间无显著差异（表1）。中列出其他基线人口统计学和临床特征，例如生理变量和病原体鉴定。倾向评分匹配后，各组脓毒症集束化依从性无显著差异。

倾向匹配患者的主要和次要结果

作为主要结果，肥胖组的院内死亡率显著低于非肥胖组（25.3% vs 36.7%；P< 0.001）（表 2）。在多变量 Cox 回归分析中，肥胖与死亡风险降低相关（调整后风险比 [HR]，0.78；95% CI，0.68–0.90；P= 0.001）（表3）。Kaplan-Meier (KM) 曲线显示肥胖患者的 28 天死亡率 (χ2 = 16.94；P< 0.001；图 2 )显著低于非肥胖患者。在次要结果中，肥胖组的家庭出院率显著高于非肥胖组（70.3% vs 65.2%；P< 0.001）。肥胖组出院时的中位 CFS 显著低于非肥胖组（分别为 4 [3-7] 和 5 [3-7]；P=0.007）。肥胖组出院时体弱患者 (CFS ≥5) 的比例显著低于非肥胖组 (48.7% vs 54.7%；P= 0.011)。

根据WHO BMI分类深度分析

我们根据 WHO BMI 分类将患者分为四组。图 3显示了每组针对三个研究结果（住院死亡率、出院回家和出院时身体虚弱）的调整后 OR 。相对于正常 BMI，体重不足的住院死亡率调整后 OR 为 1.25 ( P=0.004)，超重为0.58 ( P< 0.001)，肥胖为 0.70 ( P= 0.047)。相对于正常 BMI，出院时虚弱的调整 OR 为 1.53 ( P< 0.001)，体重不足为 0.80 (P= 0.095)，肥胖为 0.60 ( P= 0.022)。体重过轻组家庭出院的调整后 OR 显著降低（调整后 OR，0.61；P< 0.001) 相对于正常 BMI。

入住 ICU 的倾向匹配患者的亚组分析

倾向评分匹配后，肥胖组 711 名 (53.3%) 患者和非肥胖组 723 名 (54.2%) 患者入住 ICU。除了 BMI（表 4）外，各组之间基线特征没有显著差异。肥胖组的院内死亡率显著低于非肥胖组（33.2% vs 43.3%；P< 0.001）（表5）。在多变量 Cox 回归分析中，肥胖与住院死亡率显著相关（表6；调整后的 HR，0.83；95% CI，0.70–0.98；P= 0.031）。KM 曲线显示，肥胖患者28 天死亡率 ( χ2 = 8.83；P= 0.003；图 1)显著低于非肥胖患者。肥胖组的家庭出院率显著高于非肥胖组（70.7% vs 64.1%；P< 0.001）。肥胖组出院时虚弱患者比例显著低于非肥胖组（52.2% vs 60.2%；P= 0.016）。在多变量 Cox 回归分析中，肥胖与出院显著相关（表 71）（调整后HR，1.36；95% CI，1.15–1.60；P< 0.001）。KM 曲线显示肥胖患者家庭出院率显著更高（χ2 = 17.43；P< 0.001；图 1) 比非肥胖患者。

讨论

研究表明肥胖与脓毒症患者的临床结果之间存在反常的正相关关系。在使用倾向评分调整潜在混杂因素后，肥胖组的生存率明显高于非肥胖组。在幸存的患者中，与非肥胖组的患者相比，肥胖组的患者比其他医院或治疗机构的患者更有可能出院回家。肥胖组出院时虚弱程度低于非肥胖组。脓毒症存在肥胖悖论现象，不仅在生存方面，而且在出院时的功能结果方面。众所周知，肥胖会降低整体预期寿命并导致慢性炎症，从而导致许多健康问题和慢性疾病。它还与感染和脓毒症的风险增加有关。在西方基于人群的研究中，肥胖悖论得到了广泛评估，据报道肥胖在脓毒症中起保护作用。然而，尚未在亚洲人群中对其进行全面评估，并且关于肥胖与脓毒症结果之间关系的数据相互矛盾。大多数关于 BMI 对脓毒症结果影响的亚洲研究都集中在体重不足的人群 。他们认为低 BMI 会对脓毒症的结果产生负面影响。然而，由于脓毒症，重症肥胖个体的健康结局尚未得到充分评估。鉴于亚洲肥胖的增长趋势，有必要进行进一步调查。我们进行一项全国范围的前瞻性观察研究，发现肥胖与脓毒症患者更好的住院生存率和功能结果相关。在亚洲调查肥胖对脓毒症结局的影响时，应考虑几个因素。首先，与美国人群相比（BMI <18.5 kg/m2，5.8%；BMI≥25 kg/m2，62.8%），亚洲人体重不足率高，肥胖率低。特别是，BMI 大于或等于 30 kg/m2占我们队列的 3.6%，病态肥胖很少见。另一点需要注意的是，肥胖的标准与西方人群的标准不同。在 BMI 相同的情况下，亚洲人的身体脂肪百分比高于其他种族。亚洲人的总体脂肪比具有相同 BMI 的西方人群高 3-5%。南亚人的身体脂肪含量特别高，更容易出现腹部肥胖，这可能是他们患 2 型糖尿病和心血管疾病的高风险原因。换句话说，与其他种族相比，亚洲人在 BMI 较低的情况下与体重相关的疾病风险更高。随着时间的推移，体重增加对亚洲人的危害比对其他种族的危害更大。 确认肥胖是否对亚洲人具有矛盾的有益影响具有重要意义。在这项研究中，入住 ICU 的患者的器官衰竭状态揭示病理过程（表8）。虽然初始 SOFA 评分和血清乳酸水平之间没有差异，但在 ICU 3 天后器官衰竭的程度在非肥胖组比肥胖组更严重。值得注意的是，我们发现两组在 ICU 期间对机械呼吸机支持的需求存在显著差异（51.3% 对 61%；P< 0.001；表9） 。虽然无统计学意义，但机械通气持续时间（6 天与7 天；P= 0.550；表9）和从 ICU 出院时的气管切开率在肥胖组中低于非肥胖组（8.1% 对 12%；P= 0.035；表 9）。这可能与肥胖患者出院时的低虚弱评分密切相关。许多脓毒症患者有肌肉质量和质量严重下降的风险。脓毒症后变得虚弱的患者拔管失败的风险可能增加，可能更频繁地需要气管切开术，并且可能难以脱离呼吸机。肥胖可以防止脓毒症中的肌肉萎缩和虚弱，并且通过在减少脂肪量的同时保留肌肉量来证明与瘦患者相比对脓毒症的不同代谢反应。过多的身体脂肪可以作为能量的保护性储存库，以防止在脓毒症期间继发于高度分解代谢状态的肌肉损失。此外，肥胖可能通过脂肪因子的差异表达调节脓毒症期间的免疫反应，并可能通过极低密度脂蛋白受体增加脂肪组织中脂多糖的隔离来保护患者免受脓毒症。肥胖最近与 COVID-19 患者的高死亡率相关。然而，关于 BMI 与 COVID-19 死亡率之间关联的结果是相互矛盾的。尽管在这场大流行开始时的研究表明肥胖对 COVID-19 疾病有负面影响，但随着时间的推移，结果并未显示出显著差异。此外，以前的荟萃分析有一些局限性，可以推广并与我们的结果比较，这些研究存在方法学上的局限性，例如某些分析的异质性、选择偏倚以及对混杂变量调整不足。此外，这些研究的数据是在大流行早期收集的，当时重症监护系统并未完全提供给 COVID-19脓毒症患者。因此，肥胖在 COVID-19 中的作用仍然存在争议。需要进一步研究来分析肥胖对 COVID-19 结果的影响。我们的研究有一些局限性。首先，该主题的性质不允许前瞻性和对照设计来评估肥胖对脓毒症临床结果的实际影响。然而，我们调整了所有可能影响预后的混杂变量，包括年龄、性别、合并症、CCI、CFS、严重程度、感染部位和治疗策略。通过根据 WHO BMI 分类将患者进一步细分为四组来进行额外分析，并再次确认主要和次要结果。其次，这项研究不包括有关长期结果的信息，例如生活质量、残疾、再入院和 1 年死亡率。这些结果可以作为肥胖对健康的保护作用的间接替代指标。脓毒症。最后，因为我们的分析使用基线 BMI 测量，我们无法评估 BMI 随时间变化的影响。

结论

尽管随着重症支持的进步，脓毒症的结局不断改善，但脓毒症仍然影响日常生活。肥胖不仅与生存密切相关，而且与功能结果密切相关。脓毒症幸存者，即使康复出院的患者，也经常会经历重症后综合症和慢性身体残疾。需要进一步研究来确定肥胖的长期影响，包括对幸存者生活质量的影响。

Critical Care Medicine ():10.1097/CCM.0000000000005801, February 10, 2023. | DOI: 10.1097/CCM.000000000000580