前列腺癌：放射肿瘤学、分子生物学和未来治疗策略的进展

     前列腺癌仍然是全球范围内的一个重要健康问题，影响着六分之一的男性，包括弱势社区的成员。尽管已经对患有该疾病的男性进行了成功的治疗，从而改善了患者的预后，但仍需要改进包括治疗滴定和增强在内的过程，以优化肿瘤控制并限制治疗对正常组织的损伤。在本章中，我们描述了通过放射治疗优化患者护理的当前管理策略，以及随着应用科学的发展以战略性方式应用治疗的护理改进机会，可能会改善接受这种疾病治疗的患者的护理和结果。

介绍

    前列腺癌是影响大量男性的一个重要问题。尽管晚期疾病每年增加 4-6%，但前列腺癌的发病率保持稳定，因为在过去十年中诊断为晚期的前列腺癌比例从 3.9% 增加到 8.2% ( 1). 具有相对于 Gleason 分级和前列腺特异性抗原 (PSA) 有利特征的早期疾病患者的临床结果在目前的治疗（包括手术和放射治疗）下非常出色。如果以适当的方式应用既定的治疗策略，则具有中间危险因素的患者会获得极好的结果。研究的重点是哪些中度风险患者除了放射治疗外还需要治疗，如果需要治疗，治疗的类型和持续时间应该是什么。从历史上看，使用 Casodex 和 Lupron 的激素疗法已与放射疗法一起使用。Gleason 分级为 7 或 8 且 PSA 大于 10 会将患者描述为不利的中间疾病，需要除放射治疗外的额外治疗以优化护理。具有格里森 9 级和 10 级疾病等高风险特征的患者除了可以由现代转化科学指导的激素治疗外，还需要新的策略。在本章中，我们回顾了放射治疗临床应用过程中的改进，以及未来为有复发风险的患者补充放射治疗的其他疗法的机会。

临床过程改进：放射肿瘤学

放射肿瘤学过程的改进已经证明在前列腺癌患者的护理方面取得了显着进步。体积规划为放射治疗目标定义和包括多参数磁共振成像在内的现代成像工具提供了安全保障。用于正电子发射断层扫描的新代谢药物使人们更有信心确定肿瘤靶点并进行准确治疗 ( 2 – 4). 强度调制使放射肿瘤学家能够在包括膀胱和直肠在内的正常组织结构中设置更锐利的剂量梯度，同时增加对肿瘤靶标的剂量，从而允许对肿瘤靶标施加更高的剂量而不会增加临床发病率。这有助于扩大我们在前列腺癌中的作用，以成功治疗早期转移性疾病 ( 3 , 5 , 6 )。减少对正常组织的剂量和更锐利的剂量梯度，在强度调制的帮助下，减少对直肠、小肠、骨骼结构（包括髋臼）和膀胱的放射毒性（图 1 ）。

图1

前列腺癌放射治疗的过程改进。A，使用调强的传统放疗在膀胱和直肠的剂量梯度。每日图像指导允许每天相对于目标调整定位（更多...）

外照射放疗治疗计划和实施方面的进步使放疗在前列腺癌患者的治疗中得到了很好的定位。图像引导确保并确认强度调制对患者护理的重大影响。由于日常治疗执行的安全性，放射肿瘤学家已经能够将每日治疗剂量调整到确保最佳结果的水平 ( 3 , 7 – 12 )。技术过程的改进使研究人员能够压缩每天和总治疗时间，而不会加速正常组织损伤的风险 ( 3 , 7 – 11 , 13). 通过增加每日剂量减少治疗持续时间的大分割方案正在成熟，放射肿瘤学界的许多研究人员认为压缩治疗方案正在朝着正常和接近正常前列腺解剖和泌尿生殖功能患者的护理标准发展 ( 8 – 11 , 14 , 15 ). 近距离放射治疗作为单一疗法仍然是低危和早期中危疾病患者的重要治疗选择 ( 3 , 16 – 19). 在计划的制定和执行中采用现代实时图像引导，使近距离放射治疗成为一种出色的治疗选择。在解剖学上适当的情况下，采用外部治疗的近距离放疗可为患有不太有利的中度风险疾病和高风险疾病的患者提供出色的结果（图2）。

图 2

永久性种子近距离放射治疗。此图显示了永久性粒子近距离放射治疗在高分期患者中的应用，辐射剂量测定叠加在麻省大学陈医学院放射肿瘤学系和（更多... ）

在不久的将来，临床方案将包括在就诊时使用或不使用针对转移部位的放射性药物的放射治疗。通过这些治疗，早期转移性疾病患者的结果正在演变为与就诊时患有局部疾病的患者相同 ( 2 , 3 , 20 – 22 )。放射治疗在治疗局部局限性和早期转移性疾病方面的未来意义重大，并将在放射治疗期间使用先进技术元素，例如强度调制、日常图像引导、光学跟踪、立体定向疗法、放射性药物和近距离放射治疗( 2、3 ) , 7 – 11 ,22). 这些工具已经允许放射肿瘤学家增加对前列腺癌靶标的剂量，而不会增加正常组织损伤的风险。人们越来越相信，与肿瘤控制和正常组织损伤相关的结果都会得到改善。下一代研究的目标是通过确定哪些患者需要与放射治疗相结合的额外治疗以及应用何种治疗来优化对患者的护理。越来越多的药物获得 FDA 批准，将激素治疗扩展到长期使用 Lupron 激动剂/拮抗剂管理之外，现在直接治疗其他雄激素相关途径，包括多种口服药物。现代科学将为患者护理确定额外的策略，特别是对于被认为是高风险且对激素药物不敏感的患者。如何以及何时应用这些策略以及对治疗持续时间的评估将在下一代临床试验中进行审查。

前列腺切除术后放射治疗

前列腺切除术后的放射治疗仍然是患者护理的重要组成部分。尽管手术仍然是前列腺癌患者护理的重要选择，但外科医生经常面临比预期更多的挑战，包括肿瘤包膜外扩散、淋巴结受累、神经周围浸润、格里森分级和精囊浸润；所有这些都是局部区域疾病复发风险的指标。尽管关于何时进行术后放射治疗的争论仍在继续，但放射肿瘤学界的许多人认为在疾病过程的早期进行治疗更为有效 ( 23 – 26). 相比之下，泌尿外科界的许多人更愿意推迟将患者转诊至放射肿瘤科，直到PSA持续升高（24、27、28). 今天的证据表明，早期干预比 PSA 显着升高之前的干预更有效。确定了这一点后，放射肿瘤学界面临着定义治疗目标的挑战，因为治疗是针对生物标志物的。传统上，放射肿瘤学家将尿道吻合口、前前列腺包膜和膀胱下表面作为高风险靶点，由放射肿瘤学家根据初始病理学决定对个体进行淋巴结容积治疗。尽管这证明是成功的，但目标的选择是经过深思熟虑的，但同时也基于对处于危险中的组织的感知而任意选择（29 – 31). 现代影像学帮助放射肿瘤学家从这个立场出发，通过优化被认为是高风险的目标和中等风险的目标，以及对高风险目标的剂量绘制选项，重新审视目标定义（图 3 ）。在这种情况下，代谢成像支持识别大量肿瘤聚集体，该聚集体可被视为具有相邻组织的高风险目标，而先前定义为高风险的组织被定义为中等风险，从而限制了正常组织损伤的风险。高剂量体积被滴定到解剖成像上定义的活动区域。

图 3

PET成像。（左）前列腺切除术后患者复发性疾病的 PET 扫描图像和针对高风险 (PET avid) 和中等风险 (2) 组织的放射治疗计划（右）。图片由部门提供

前列腺患者的影像学和现代护理

解剖和代谢成像的发展对患者护理的重要性，特别是在放射治疗中的重要性怎么强调都不为过（31 – 33). 在体积成像发展之前，患者计划在荧光镜模拟器上进行放射治疗，导管和造影剂被放置在膀胱和直肠中。虽然有效，但没有对肿瘤和正常组织目标的最佳定义，并且兆电压成像无法验证目标位置或治疗区域中正常组织的体积。体积成像的出现和用计算机断层扫描取代荧光透视模拟器永久地改变了规划团队和放射肿瘤学家的模拟过程和工作流程。融合技术允许将多个数据集与放射治疗计划和成像相结合，并用于优化目标定义 ( 31– 33). 四维规划程序确保了运动带来的挑战，并有助于优化呼吸过程中肠道位置的位置。放射肿瘤学的实践已经与现代影像学完全结合并协同作用。在将成像应用于治疗方面，放射肿瘤学家现在必须比我们的导师更专业。我们不仅需要定义是否存在异常，还需要定义整个感兴趣体积，包括疾病高风险和中度风险的组织，以制定治疗计划，并定义正常组织剂量体积指标用于剂量输送。将磁共振成像与计算机断层扫描相结合，优化了高风险区域的解剖结构和更明确的多个结构，3、7-11 ）。_ _ _

使用 Axumin 和前列腺特异性膜抗原靶向治疗的代谢成像有助于确定可能被忽视的疾病区域，特别是在前列腺切除术后 PSA 升高的情况下，包括寡转移患者的识别 (31 – 33 )。放射肿瘤学家可以将代谢活跃区域识别为高风险区域，包括有限转移性疾病的部位，并以全剂量治疗这些区域，同时将剂量滴定到代谢不活跃区域 ( 31 – 33). 这些图像改变了放射肿瘤学家勾勒淋巴结解剖结构的方式，图像引导使放射肿瘤学界有信心滴定目标体积。这些成像工具提供了使用剂量绘画和放射外科技术调整高风险目标体积的机会。图像引导的最佳瞄准有可能改善患者的预后并减少对额外治疗（如激素治疗）的直接需求。将来，这项工作将扩大并包括寡转移性疾病患者，他们将接受明确的治疗。预计我们可以滴定针对代谢和解剖疾病区域的高剂量体积，并将传统上认为处于危险中的区域置于更高的中间剂量。23、24 ）。_ 越来越明显的是，治疗界将更加积极地管理晚期疾病患者的就诊和治疗，而不是传统的激素治疗应用。

基因组和分子应用：当前的临床应用

研究人员一直在评估新定义的基因组特征和生物标志物在分配风险和适当治疗方面的作用。尽管按分期、格里森分级和 PSA 定义的传统风险类别在过去已得到有效使用，但基因组特征具有调整低、中、高风险人群护理的潜力。定义为具有良好 PSA 和 Gleason 评分的低风险患者，但在就诊时可能具有支持治疗的不利基因组生物标志物。签名可以定义可能受益于增强治疗的中等风险患者，并且签名可以根据需要为高风险患者定制治疗以与生物标志物表达保持一致。遵循为治疗乳腺癌而确定的类似途径，正在为前列腺癌治疗定义特征分子谱。在前列腺癌患者中，疾病的传统定义与临床分期、格里森分级和 PSA 以及解剖学和可能的代谢成像有关。Prolaris、Decipher 和 Oncotype 基因组分析测试可供患者使用，以帮助定义分子信号，这些分子信号可能表明与用于分配风险的传统生物标志物和工具所暗示的疾病过程不同。未来，下一代测序可能用于补充免疫组织化学染色定义的更多传统生物标志物，包括神经内分泌表达的标志物（患者可以使用 Oncotype 基因组分析测试来帮助定义分子信号，这些分子信号可能表明与用于分配风险的传统生物标志物和工具所暗示的疾病过程不同。未来，下一代测序可能用于补充免疫组织化学染色定义的更多传统生物标志物，包括神经内分泌表达的标志物（患者可以使用 Oncotype 基因组分析测试来帮助定义分子信号，这些分子信号可能表明与用于分配风险的传统生物标志物和工具所暗示的疾病过程不同。未来，下一代测序可能用于补充免疫组织化学染色定义的更多传统生物标志物，包括神经内分泌表达的标志物。

迄今为止，这在很大程度上被认为对患者有益，因为他们认识到需要继续改进流程，因为每个签名都得到验证向前推进（2、3、24). 在某些临床情况下，分析已经确定了传统机制无法预期的治疗途径。最近的出版物表明，深度学习模型可用于为患者护理制定个性化的前列腺癌决策。来自五项前列腺癌临床试验（NRG/RTOG 9202、9408、9413、9910 和 0126）的临床和病理数据被重新用于确定多模态人工智能模型是否可以优于传统建立的国家综合癌症临床风险分层模型网络 (NCCN) 和 D'Amico 分层。数据涉及来自 5,654 名试验患者的病理样本，具有高质量和足够质量的数字组织病理学图像数据。

放射疗法在前列腺癌的治疗中发挥着重要作用，并将继续成为有患该病风险人群的主要治疗选择。随着我们技术的改进，我们的结果也有所改善，因为肿瘤剂量和正常组织靶点的更锐利剂量梯度、靶点验证和日常成像通过确保治疗靶向的安全性为患者提供了良好的服务。磁共振和代谢成像的进一步改进将进一步改善靶向和患者结果。展望未来，我们需要继续评估哪些患者可以从额外治疗中获益，并为有复发风险的患者群体优化综合治疗。这将需要仔细的临床试验来确定有复发风险的患者以及如何应用其他疗法向前推进。

联合疗法

有证据表明，附加疗法与放射疗法相结合可改善具有不利的中度风险和高风险前列腺癌患者的临床结果 ( 36 , 37 )。例如，多种形式的激素疗法与放射疗法相结合已证明可以改善中度和高危患者的临床结果 ( 3 , 36 , 37)。然而，尽管在患者护理和结果方面具有优势，但激素治疗的持续时间、激素对正常组织的影响以及生活质量仍未得到充分研究。目前的数据表明，长期的激素治疗对心脏、肌肉骨骼和神经认知健康有明显的影响 ( 2,36 ). 因此，有机会利用基础科学和应用分子策略为未来的临床项目缓解这些问题。

过去，多种药物已被批准用于前列腺癌患者护理，其中许多针对雄激素导向通路，包括雄激素受体。醋酸阿比特龙 (Zytiga)、apalutamide (Erleada)、orgovyx (Regugolix) 和 enzalutamide (Xtandi) 是针对雄激素抑制患者护理的新方法. 虽然目前用于复发性疾病，但现在需要研究以确定这些药物是否可以在初级治疗中作为传统激素治疗的替代品，目的是限制 Lupron 治疗所见的后遗症。一个同样重要的目标是确定治疗持续时间并评估维持治疗的风险收益比，或者在放射管理过程中是否优化了管理效果。这些领域仍未明确界定，但与患者护理和生活质量具有重要的临床相关性。镭 223、sipuleucel T 免疫疗法和更传统的多西紫杉醇化疗已被用于接受和不接受激素治疗的晚期疾病患者，37 – 42）。Leutium 177 配体是一种新型放射性药物工具，已获得 FDA 批准，可为表达 PSMA 的细胞和直接微环境提供 β 粒子放射治疗。这有可能增强对转移性疾病部位的放射治疗 ( 22 )。然而，为了推动该领域向前发展，需要从基础科学中获得更多的新想法，以将其应用于向前发展的患者护理，特别是对于具有进行性疾病风险的不利特征的患者，包括那些具有不利生物标志物和去势抗性状态的患者。

前列腺癌科学的未来贡献

将治疗从工作台转移到床边的主要目标是尽可能确定激素-放射治疗相互作用的机制，提高综合治疗的生存获益，并可能逐步调整目前对高危患者的长期治疗方法。这将有可能减少并可能限制去势抵抗性疾病的发展。更好地了解肿瘤细胞杀伤的基本机制将允许评估替代疗法，促进由定义为高风险的生物标志物驱动的科学导向疗法的整合。

通过确定放射治疗的其他目标，基础科学也取得了可喜的成果。前列腺癌细胞表达与正常前列腺不同的粘附分子，包括整合素；因此，在放射治疗的同时靶向粘附分子可以在前列腺癌患者中提供额外的细胞杀伤 ( 43– 50). 马萨诸塞大学的 Simon 及其同事证明，需要高剂量的辐射来抑制前列腺癌细胞中的整合素表达（粘附分子之一），而传统剂量的效果较差，这意味着对传统放射疗法的抵抗力并间接支持了效用更高剂量的日常治疗支持与现代高剂量立体定向疗法相似的辐射剂量的论点（50). Wang 及其同事证明，Casodex 可降低粘附特性并使前列腺癌细胞对放射治疗敏感。这表明添加 casodex 或替代物会增强放射疗法对肿瘤细胞的杀伤作用，并可能允许使用较低剂量的放射疗法并产生类似的结果。从这些系列的实验中，在放射治疗后存活的克隆细胞在再培养后表现出对放射治疗的抗性。这些细胞表现出多种表型和分子特性，包括上皮-间充质分化以及与神经内分泌分化一致的特征 ( 51 , 52)). 这些领域中的每一个都已成为重要的研究机会，我们已经探索了这些途径，以确定是否存在将替代疗法应用于放射治疗以增加肿瘤细胞杀伤的其他机会。我们小组已经能够通过针对选定分子靶标应用战略性分子沉默疗法来逆转治疗耐药性 ( 51 , 52 )。针对与生存素和聚（ADP-核糖）聚合酶-1 (PARP-1) 抑制相关的靶点的策略有望通过包括 DNA 修复在内的多种机制进一步使前列腺癌细胞对放射治疗敏感 (53 – 57 )). 细胞外信号相关激酶（ERK 1 和 ERK 2）似乎是使前列腺癌细胞对放射治疗敏感的额外靶标（51 – 53). 我们小组最近的一系列实验已经证明了与辐射细胞杀伤相关的有趣结果，这些细胞已经证明对治疗具有抗性。与亲代 DU 细胞系不同，在辐射后 (DI) 存活并再生的前列腺癌细胞系 (DU) 表现出形态学特征一致转化为表达神经降压素受体 1、嗜铬粒蛋白 B 和神经元特异性烯醇化酶的神经内分泌表型。在克隆形成测定中，DI 细胞与亲本 DU 细胞相比始终表现出治疗抗性。DI 细胞，ERK1/2 活性在抗性 DI 细胞中具有组成型活性，而在 DU 细胞中则较少。如图4所示，当用 ERK 1/2 抑制剂 U0126 预处理抗性 DI 细胞时，细胞恢复与母体 DU 细胞相似的辐射反应。这是一个令人兴奋的发现，因为它提供了一个机会来研究治疗耐药性和途径的可能机制，以提供额外的治疗来减轻这一点。

图 4

神经内分泌前列腺癌的放疗和 ERK 抑制联合治疗。如蛋白质印迹 (a) 所示，无血清培养基中的 DI（抗性）细胞显示出 PKC 和 ERK1/2 的组成型磷酸化，但 AKT 没有。在图 4b 中，克隆形成（更多...）

因此，针对这些表达产物和分子通路的潜在治疗靶点可能有助于患者护理的发展。证据表明，非编码 micro-RNA 作为调节成分对确定与前列腺癌相关的预后因素具有重要作用，包括定义前列腺癌中改变的 microRNA 模式和簇。这些是由有限数量的核苷酸组成的化合物，可调节多个基因的表达水平。这些对于下一代生物标志物可能变得很重要，包括预测恶意行为和肿瘤亚型，并且已经在循环和尿液中得到鉴定。微转录物通过与信使 RNA 的碱基配对发挥作用，并且在多种恶性肿瘤中发现了 microRNA 的失调。58 – 61）。这将需要进行详细研究，但与其他生物标志物相结合，可能会影响未来治疗的应用方式。这些生物标志物在治疗后的持续升高可能会作为定义前列腺癌治疗持续时间的替代指标，迄今为止仍不太清楚。

结论

在本章中，我们回顾了前列腺癌放射治疗的近期临床重要进展。放射治疗为前列腺癌患者提供了治疗途径，并在患者（包括那些有治疗失败风险的患者）中发挥着越来越重要的作用。确定可以增加癌细胞死亡率并结合放射治疗的药物是治疗进展的重要下一步，包括需要先进放射治疗技术来治疗寡转移性疾病患者的情况。我们取得了进步，但还有更多的东西有待发现。

Wang T, Lewis B, Ruscetti M, Mittal K, Wang MJ, Sokoloff M, Ding L, Bishop-Jodoin M, FitzGerald TJ. Prostate Cancer: Advances in Radiation Oncology, Molecular Biology, and Future Treatment Strategies. In: Barber N, Ali A, editors. Urologic Cancers [Internet]. Brisbane (AU): Exon Publications; 2022 Sep 12. Chapter 13. PMID: 36343136.