病例讨论一例

Esperance A. Schaefer 医生：一名有酒精和阿片类药物使用史的 56 岁男性因肝脏检查结果异常在本院胃肠病门诊接受评估。在本次就诊前三年，初级保健医生对患者进行的常规检测显示谷丙转氨酶、天冬氨酸转氨酶和碱性磷酸酶水平升高。当时，他报告说，过去的丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体检测呈阳性。HCV RNA水平检测不到；其他实验室检测结果见表1。建议停止饮酒。在本次就诊前两年，谷丙转氨酶、天冬氨酸转氨酶和碱性磷酸酶水平下降；当时获得的其他实验室测试结果见表1。在本次就诊前 7 个月，患者因左手腕疼痛和肿胀持续 3 周而在另一家医院的急诊科接受评估。时间温度为 36.6°C。左手腕掌侧出现红斑和肿胀，左膝也是如此。莱姆病抗体和类风湿因子检测均为阴性。X 光片显示左膝皮下水肿，但无骨折、脱位或左膝或腕部晚期关节病的证据。为推测的炎症性关节炎开了 10 天疗程的泼尼松。关节肿胀和疼痛消失了。在本次就诊前 6 个月，该患者因出现疼痛性皮疹而在同一急诊科接受了评估。时间温度为 36.3°C。左前臂远端呈红斑，并有散在的小皮下结节。实验室评估显示全血细胞减少、凝血功能障碍以及谷丙转氨酶、天冬氨酸转氨酶和碱性磷酸酶水平升高。血液电解质、葡萄糖和尿酸水平正常，肾功能检查结果也正常；其他实验室检测结果见表1。左手腕 X 线平片显示软组织水肿，但骨骼无异常。开了第二个疗程的泼尼松，并将患者转诊给皮肤科医生和胃肠科医生进行会诊。两周后，另一家医院的皮肤科医生对患者进行了评估。他的面部和躯干有多个棕褐色斑疹，左前臂有血管瘤和红紫色丘疹（有些直径 >1 厘米）。对左前臂的丘疹进行了活检。活检标本的组织病理学检查显示非特异性化脓性和肉芽肿性皮炎。未发现微生物，活检标本培养呈阴性。在本次就诊前四个月，另一家医院的胃肠病学家对患者进行了评估。他患有蜘蛛状血管瘤和左上腹肿胀。在基于血清的肝纤维化测试 (FibroTest) 中，他的得分为 0.96（得分为 0.00 至 0.21 表示没有纤维化，得分为 0.74 至 1.00 表示严重纤维化）。获得影像学研究。William R. Bradley 医生：磁共振胰胆管造影 (MRCP) 显示结节性肝脏轮廓，灌注斑片状，但没有局灶性肝脏病变（图 1A）。还发现了脾肿大、门静脉血栓形成伴海绵状血管变性，以及胃周、食管旁和脾肾侧支血管（图 1B 和 1C）。肝内胆管无扩张；胆总管的直径为 8 毫米（图 1D）。Schaefer 医生：在本次评估前三个月，进行食管胃十二指肠镜检查和结肠镜检查。2 级食管静脉曲张被识别并带状。8 天后，患者因出现新的意识模糊、嗜睡、言语延迟和含糊不清以及幻视而被送往第二家医院。血氨水平为 99 μmol/L（169 μg/dL；参考范围为 11 至 60 μmol/L [19 至 102 μg/dL]）。尿液分析正常；其他实验室检测结果见表1. 胸片正常。腹部超声图像显示持续性脾肿大和肝脏回声不均，无腹水。在未注射造影剂的情况下进行的头部计算机断层扫描显示正常。心电图显示窦性心动过缓，这种模式符合不完全性右束支传导阻滞、心前区向下倾斜的 ST 段压低和延长的校正 QT 间期。开始使用乳果糖进行治疗以诊断肝性脑病。混乱得到解决，患者在住院的第二天出院回家，并安排在出院后进行额外的心脏检查。本次评估前一个月，超声心动图显示左心室大小和功能正常，右心室轻度扩张，三尖瓣中度反流伴右心房扩张，估计右心室收缩压为 71 mm Hg。在血管扩张剂压力测试期间获得的灌注图像未显示可诱导左心室缺血的证据。患者被转诊至本院消化内科门诊进行进一步评估。在胃肠病科门诊，患者诉慢性劳力性呼吸困难。他没有端坐呼吸、胸痛或心悸。他在大约 30 年的时间里每天喝 6 瓶啤酒，但在过去的 18 个月里没有饮酒。在本次就诊前三年，患者被诊断为血脂异常，血液低密度脂蛋白胆固醇水平为 337 毫克/分升（8.7 mmol/L；参考范围，70 至 129 mg/dl[1.8 至 3.3 mmol/L]）和总胆固醇水平为 380 毫克/分升（9.8 mmol/L；参考范围，155 至 199 mg/dl[4.0 至 5.1 mmol/L]）。他有阿片类药物使用障碍史，包括静脉注射阿片类药物；使用丁丙诺啡-纳洛酮后，该病症得到缓解。其他病史包括抑郁症、失眠和多次膝关节手术。除了丁丙诺啡-纳洛酮外，药物还包括乳果糖、奥美拉唑和曲唑酮。青霉素引起了皮疹。他曾当过劳工，但身患残疾，不再工作。30 年来，他每天抽两支烟。他的家族病史包括父亲中风、母亲糖尿病和姐姐类风湿性关节炎。经检查，当患者呼吸周围空气时，心率为每分钟 73 次，血压为 99/65 mm Hg，血氧饱和度为 97%。体重为 69.9 公斤，体质指数（体重公斤数除以身高米数的平方）为 24.9。他警觉且有方向感；存在扑翼样震颤。肺野清晰，胸骨左缘可闻及 2/6 级全收缩期杂音。腹部检查显示上腹部可触及硬质肿块，这一发现表明肝脏尾状叶可能坚硬。膝盖已经愈合了手术疤痕，腿部也没有水肿。胸部有少量蜘蛛状血管瘤。其余检查正常。实验室检测结果见表1. 血清学检测抗核抗体阴性，抗线粒体抗体阳性，滴度为1:5120。

鉴别诊断

Irun Bhan 博士：这名 56 岁的男性因肝脏检查结果异常而到胃肠病诊所接受门诊评估。他报告了每日长期饮酒的病史，并且他之前曾报告过 HCV 抗体检测呈阳性。他的初级保健医生之前进行的检查证明，肝功能实验室检查结果至少有 3 年不正常。最近，出现了血小板减少症和脾肿大。影像学显示结节性肝轮廓，这与肝硬化一致，以及门静脉高压症的证据，包括脾肿大、侧支血管和慢性门静脉血栓形成。该患者因与高氨血症相关的精神状态改变而被送往另一家医院，使用乳果糖解决了这个问题；这一事件与肝性脑病一致。在这家医院进行的体格检查发现蜘蛛状血管瘤和坚硬的肝脏边缘，这些发现与肝硬化一致。评估该患者的第一步是考虑慢性肝病的潜在原因。

丙肝病毒感染

患者报告 HCV 抗体检测呈阳性。实验室检测证实存在 HCV 抗体；这一发现可能与之前的感染情况一致。HCV RNA水平检测不到；这一发现排除了活动性 HCV 感染。鉴于既往未接受过治疗，他的急性 HCV 感染可能自发消退，这种情况发生在 20% 至 50% 的 HCV 感染患者中。3或者，他可能进行了假阳性 HCV 抗体检测。数据不支持慢性 HCV 感染史，既往 HCV 感染不太可能解释他的慢性肝损伤。HCV 阳性的不准确归因会阻碍寻找肝病的其他原因，从而对患者治疗产生不利影响。

酒精消耗

患者在大约 30 年的时间里每天饮酒 6 份，这使他有患酒精性肝病的风险。虽然数十年的饮酒可以解释他的慢性肝病，但该患者表现的某些特征需要进一步检查。本次就诊前 3 年的谷丙转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平升高，不可能是酒精性肝炎所致。此外，最近的实验室测试显示肝损伤有明显的胆汁淤积模式，这表明是一种损害胆道上皮或损害胆汁流出（或两者）的过程，而不是酒精引起的肝损伤。R 因子——谷丙转氨酶水平升高与碱性磷酸酶水平升高的比率——用于确定生化测试模式是否指示肝细胞损伤或胆汁淤积损伤。该患者的 R 因子为 0.4。

肝损伤的胆汁淤积模式

在该患者中，肝损伤的胆汁淤积模式不太可能由浸润性疾病（如癌症、淀粉样变性或感染）引起，但如果不进行肝活检，也不能排除这些疾病。没有令人信服的证据表明胆道阻塞会导致肝损伤的胆汁淤积模式。MRCP 显示肝内胆管轻度不规则，但这种发现可以在慢性肝病的情况下观察到。考虑到患者的年龄，胆总管被认为是扩张的，但这种异常可能是长期使用阿片类药物和相关的 Oddi 括约肌压力增加的结果，这不会导致具有临床意义的肝病。超声心动图显示估计的右心室收缩压升高，但患者没有长期的心力衰竭临床表现，因此充血性肝病不太可能是肝病的主要原因。该患者碱性磷酸酶水平显著升高和抗线粒体抗体检测呈阳性最符合原发性胆汁性胆管炎。

原发性胆汁性胆管炎

原发性胆汁性胆管炎（以前称为原发性胆汁性肝硬化）是一种自身免疫性疾病，其特征是 T 细胞介导的肝内小胆管破坏。诊断基于三个标准中的至少两个： 胆汁淤积的生化证据，碱性磷酸酶水平升高，通常超过正常范围上限的 1.5 倍；存在抗线粒体抗体；非化脓性胆管炎和小叶间胆管破坏的组织学证据。该患者符合前两个标准。尽管充血性肝病和肝硬化等其他情况可升高碱性磷酸酶水平，但该患者碱性磷酸酶水平升高的程度和抗线粒体抗体的高滴度支持原发性胆汁性胆管炎的诊断。该患者实验室检查和体格检查的其他几项发现也支持原发性胆汁性胆管炎的诊断。IgM 水平升高和高胆固醇血症均与原发性胆汁性胆管炎有关；50% 到 75% 的这种疾病患者存在高胆固醇血症。8,9在该患者的体格检查中观察到的棕褐色斑点可能是与高胆固醇血症相关的黄色瘤。对他前臂上紫色丘疹的活检显示肉芽肿性皮炎，这是一种与全身炎症性疾病相关的非特异性发现，可能与原发性胆汁性胆管炎有关。最后，他的关节痛是一种非特异性表现，可能是由于与原发性胆汁性胆管炎相关的类风湿因子阴性非糜烂性滑膜炎。在原发性胆汁性胆管炎患者中，碱性磷酸酶水平通常缓慢上升至平台并保持相对稳定。在该患者中，当前就诊前 3 个月获得的碱性磷酸酶水平低于当前就诊前 6 个月获得的水平；这种减少在时间上与泼尼松治疗有关。原发性胆汁性胆管炎患者不常规使用糖皮质激素，但一些患者可能对这种治疗有反应，尤其是那些患有炎症亚型的患者。

重叠综合症

原发性胆汁性胆管炎和其他免疫介导疾病之间的重叠综合征已经得到认可。在该患者中，肉芽肿性皮肤病和对泼尼松的可能反应表明原发性胆汁性胆管炎和结节病之间可能存在重叠综合征。15虽然抗线粒体抗体阳性试验对原发性胆汁性胆管炎具有高度特异性，但在患有结节病但未患有原发性胆汁性胆管炎的患者中也有这种结果的报道。然而，该患者的腹部影像学检查未发现任何提示结节病的发现。在本次就诊前 3 年获得的谷丙转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平特别高，提示原发性胆汁性胆管炎和自身免疫性肝炎之间可能存在重叠综合征。尚无支持自身免疫性肝炎诊断的自身抗体（例如，抗平滑肌抗体）检测结果。

门静脉高压症

该患者的体格检查和影像学检查结果提示潜在的肝硬化伴有门静脉高压症。然而，原发性胆汁性胆管炎患者在发展为肝硬化之前可能存在窦前性门静脉高压症（及相关并发症）。这种窦前性门脉高压可能是由于门脉束损伤所致。也可能是由于结节性再生性增生的发展，其特征是再生性和萎缩性肝细胞斑块交替出现。

门脉性肺动脉高压

超声心动图估计的右心室收缩压升高提示肺动脉高压。重要的是通过进行右心导管插入术进一步评估患者的肺动脉高压及其原因。门脉性肺动脉高压——在存在门脉高压且没有其他原因的情况下发生的肺动脉高压——将是我最关心的问题。门脉性肺动脉高压与死亡率相关，死亡率高于终末期肝病模型 (MELD) 评分预测的风险，MELD 评分用于确定美国已故供体移植等候名单上的状态，因此影响患者可能有资格获得 MELD 例外分数，从而提高他们在等候名单上的地位。19然而，中度和重度门脉性肺动脉高压与围手术期死亡率增加相关，必须在进行移植前进行治疗。20我怀疑该病例的诊断试验是肝活检，以确认原发性胆汁性胆管炎的诊断并评估肝病的潜在分期。

临床印象

Schaefer 医生：高滴度的抗线粒体抗体和肝损伤的胆汁淤积模式相结合，提示原发性胆汁性胆管炎的诊断。然而，超声心动图显示右心室收缩压升高增加了叠加充血性肝病的可能性。尽管该患者多项表现提示肝硬化，但他可能患有非肝硬化性门静脉高压症。经颈静脉肝活检和血液动力学评估。

临床诊断

原发性胆汁性胆管炎。

Irun Bhan 医生的诊断

原发性胆汁性胆管炎。

病理讨论

Bailey Hutchison 医生：肝活检标本的苏木精和伊红染色显示小叶没有明显的病理炎症、肝细胞损伤或脂肪变性。小叶呈模糊的结节状，并有轻度增生的小梁和轻度萎缩的小梁并存，伴正弦扩张。网状蛋白染色突出轻度增生和轻度萎缩的肝板的模糊结节；这些变化与轻度结节状再生性增生一致。然而，鉴于这些发现的轻微性质，与临床发现的相关性对于确定结节再生性增生诊断是必要的。

肝活检标本。

汇管区有不同程度的扩张，并含有中度淋巴浆细胞炎性浸润（图 2A）。这些炎症细胞向外渗入肝细胞的限制板，但没有提示界面活动的相关肝细胞损伤。三色染色突出了扩大的门脉束，但没有显示明确的门脉-门脉桥接（图 2B）。汇管区导管减少，许多汇管区缺少对应于当前动脉和静脉的天然胆管（图 2C）。这些门静脉束中有几个具有显著的导管反应（图 2D）。这些发现在细胞角蛋白 7 的免疫组化染色中得到强调（图 2E ) 和细胞角蛋白。门静脉周围肝细胞中的铜积累呈铜染色阳性（图 2F）。总之，整体形态学发现可诊断慢性胆汁淤积过程。没有可诊断为原发性胆汁性胆管炎的花色管病变。然而，慢性胆管病的组织学证据以及患者的临床表现和实验室检查结果与原发性胆汁性胆管炎的诊断一致。根据 Scheuer 分期系统，在未建立纤维化桥接的情况下存在导管增生和导管减少符合 4 种原发性胆汁性胆管炎的第 2 期。没有慢性 HCV 感染、酒精性肝硬化或非酒精性脂肪肝的明确组织学证据。

病理诊断

原发性胆汁性胆管炎。

诊疗讨论

Schaefer 医生： 被诊断为原发性胆汁性胆管炎的患者通常是 50 岁或 60 岁的女性，她们表现为碱性磷酸酶水平升高。最常见的症状是疲劳和瘙痒，但该病可能没有症状。22女性比男性更容易发生原发性胆汁性胆管炎 (5:1)。与女性相比，男性在诊断时往往年龄更大，胆红素水平更高。此外，男性对熊去氧胆酸产生良好反应的可能性低于女性，熊去氧胆酸是原发性胆汁性胆管炎的一线疗法。23用熊去氧胆酸治疗可使大约 60% 的患者的碱性磷酸酶水平（定义为低于正常范围上限的 1.5 倍）、γ-谷氨酰转移酶水平和丙氨酸氨基转移酶水平在 2 年内恢复正常，并且该治疗与 5 年和 10 年生存率的显著增加有关。在这名患者的活检结果证实了原发性胆汁性胆管炎的诊断后，开始使用熊去氧胆酸进行治疗。原发性胆汁性胆管炎可能进展为肝硬化及其伴随的并发症，包括门静脉高压症，特别是在对治疗没有充分反应的患者中。该患者有门静脉高压症的临床证据，包括食管静脉曲张、上腹侧支血管和脾肿大，但肝活检没有肝硬化证据。在经颈静脉肝活检期间进行的血流动力学评估显示肝静脉压力梯度为 5 mm Hg（参考范围，1 至 5）。然而，存在脾肾侧支血管，通过这些侧支分流可导致较低的梯度。在肝硬化发展之前，原发性胆汁性胆管炎可能导致肝静脉压力梯度正常的窦前性门脉高压，这可能是由于门静脉束损伤或结节性再生性增生导致门静脉受压所致。在该患者中，网状蛋白染色可见的不规则肝板可能提示发展中的结节状再生性增生。他的临床表现有静脉曲张、侧支血管和脾肿大，但没有肝硬化，符合非肝硬化性门静脉高压症。超声心动图估计的右心室收缩压升高提示门脉性肺动脉高压。患者被转诊至本院附属肺动脉高压门诊进行评估。

Josanna M. Rodriguez-Lopez 博士：在肝病患者中，肺动脉高压可能由多种机制引起。这些可能包括遗传异常、血管扩张和血管收缩介质浓度改变、高动力状态和体液超负荷。一种罕见但严重的肺动脉高压是肺动脉高压。肺动脉高压是由涉及细胞增殖、血管收缩、纤维化和血栓形成的增殖性血管病变引起的肺血管疾病。其特点是肺动脉压升高，肺血管阻力增加，导致右心衰竭。门脉性肺动脉高压是在存在门脉高压且没有其他原因的情况下发生的肺动脉高压。门脉性肺动脉高压是肺动脉高压的一个亚型，因此是世界卫生组织 1 类肺动脉高压的一个亚型。这是一种已知的肝病并发症，4.5% 至 8.5% 接受肝移植评估患者存在这种并发症。该患者右心导管检查显示重度毛细血管前肺动脉高压，平均肺动脉压升高（55 mm Hg；参考值<20），肺毛细血管楔压正常（12 mm Hg；参考值≤15），肺血管阻力升高（8.5 伍德单位；参考值 <3）。肺动脉高压没有其他原因，因此诊断为门脉性肺动脉高压。门脉性肺动脉高压的最终治疗方法是肝移植。然而，在接受肝移植的患者中，不受控制的门脉性肺动脉高压与预后不良和死亡率高有关。30指南建议对平均肺动脉压超过 35 mmHg患者在肝移植前使用肺动脉高压特异性药物治疗，目的是将压力降低至低于 35 mmHg并使肺血管阻力正常化和右心室功能。支持使用肺动脉高压特异性药物治疗门脉性肺动脉高压主要是从涉及其他亚型肺动脉高压患者的研究中推断出来的，尽管涉及门脉性肺动脉高压患者的有限研究显示了类似的益处。在这名患者中，开始使用西地那非进行治疗。重复右心导管检查显示肺动脉高压在临床病例显著降低，但平均肺动脉压仍高于 35 mmHg。因此，开始使用吸入曲前列环素进行治疗。

Schaefer 医生：经过 1 年的治疗，患者接受了右心导管检查，显示平均肺动脉压为 21 mmHg。肝移植被认为是原发性胆汁性胆管炎合并严重肝病以及门脉性肺动脉高压的最终治疗方法。鉴于肺动脉高压患者肝移植相关风险增加，与麻醉师的密切合作是肝移植评估的重要组成部分。

Jerome C. Crowley 博士：肝移植是生理压力最大的外科手术之一，麻醉管理需要了解肝功能障碍的影响以及手术对患者的影响。在这名并发肺动脉高压的患者中，肝移植手术的每个阶段都面临着额外的挑战。解剖阶段包括最初的探查性剖腹手术和切除天然肝脏。在此阶段，鉴于临床上显著失血的可能性，容量状态的管理至关重要。该患者存在临床显著失血的风险，这些失血与门脉高压引起的静脉侧支血管扩张或血小板生成减少和脾脏隔离引起的血小板减少症有关。在存在肝功能障碍的情况下，凝血试验结果可能难以解释，粘弹性止血试验可能有助于确定凝血障碍性出血的风险。在肺动脉高压和右心室功能不全的情况下，容量状态的管理可能更具挑战性，同种异体移植物的再灌注与大量的生理后果有关。这些包括与植入前冷藏相关的温度变化、新移植物中厌氧代谢引起的酸中毒、炎症介质对再灌注损伤、高钾血症以及凝血障碍改变和多血管吻合术引起的潜在血栓栓塞的形成。这种组合会导致全身血管舒张、心动过缓、负性肌力和心律失常。所有这些影响都可能损害健康的心脏，但对于患有肺动脉高压和右心室功能障碍的患者来说，它们可能是灾难性的。先发制人的药物治疗和临时机械循环支持，包括静脉动脉体外膜肺氧合，如果需要，可用于预防或治疗这些紊乱。在手术的新肝阶段，需要监测右心室功能障碍和恶化的三尖瓣反流。

Schaefer医师：患者加入肝移植等待名单时，MELD评分为11分（评分范围为6-40分，评分越高表示肝病越严重）。他获得 MELD 例外，初始 MELD 评分为 28。他仍在等待移植。

最终诊断

原发性胆汁性胆管炎伴门脉性肺动脉高压

Figure 2 (facing page). Liver-Biopsy Specimen.Hematoxylin and eosin staining shows expanded portal tracts and portal inflammation (Panel A), but trichrome staining shows no definitive evidence of portal–portal bridging (Panel B). At higher magnification of the portal tracts, hematoxylin and eosin staining shows the loss of native bile ducts (Panel C) and ductular proliferation (Panel D, arrows). Immunohistochemical staining of a representative portal tract for cytokeratin 7 shows no native bile duct and highlights ductular proliferation (Panel E). Copper staining is positive for copper deposition (Panel F). These findings are indicative of a chronic cholestatic disease process.

N Engl J Med 2023;388:544-54. DOI: 10.1056/NEJMcpc2201249

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