MSC外泌体的抗炎和免疫调节作用（一）

MSC外泌体的抗炎和免疫调节作用（一）

免疫细胞分泌可溶性因子，如炎性细胞因子和介质，这些因子可在炎症发生时发挥作用。特别是促炎细胞因子，包括肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-6和IL-1β，主要由活化的巨噬细胞产生。这些细胞因子在炎症反应的上调中起重要作用，例如巨噬细胞的活化和额外免疫细胞的募集。相反，抗炎细胞因子由调节性T细胞（Tregs）、辅助性T（Th）2细胞、活化的巨噬细胞和单核细胞产生，它们控制炎症反应和免疫。主要的抗炎细胞因子包括IL-1受体激动剂（IL-1RA）、IL-4、IL-10和TGF-β。这些细胞因子抑制Th1反应和促炎细胞因子的产生。

巨噬细胞极化

越来越多的证据表明，MSC-外泌体促进巨噬细胞从M1向M2的极化。M1巨噬细胞的特征是表达广谱促炎细胞因子和趋化因子，如IL-1β、IL-12和TNF-α。相比之下，M2巨噬细胞表型由Th2细胞因子诱导，导致抗炎因子（如IL-10和TGF-β）和M2标志物（如IL-1RA、CD163和C-C基序趋化因子22（CCL22））的分泌。据报道，人BM-MSC外泌体和颌骨骨髓MSC（JM-MSC）-外泌体促进皮肤伤口愈合，并通过巨噬细胞M86极化改善支气管肺发育不良（BPD）。外泌体中所含的miR-223通过诱导巨噬细胞M2极化来缓解炎症并加速伤口愈合。与BM-MSC外泌体共培养增加了miR-223的表达，并降低了从外周血单核细胞（PBMC）分离的巨噬细胞中巨噬细胞极化的重要调节因子PBX/打结同源盒1（PKNOX1）蛋白的表达。此外，与BM-MSC外泌体共培养后，CD206阳性巨噬细胞升高，miR-223抑制剂逆转了这一升高。在高脂肪饮食（HFD）小鼠模型中，miR-223缺乏可增强M1巨噬细胞的浸润，增加促炎细胞因子的产生，但降低M2相关生物标志物，包括过氧化物酶体增殖物激活的受体γ（PPARγ）和精氨酸酶1（ARG1）。另一项研究阐明，人UC-MSC外泌体也可促进M2巨噬细胞活化并调节糖尿病皮肤伤口愈合。与来自无条件UC-MSCs的外泌体相比，来自LPS预处理UC-MSCs的外泌体含有高水平的let-7b，改善炎症，并更强烈地促进伤口愈合。UC-MSC-外泌体降低 toll 样受体4（TLR4）和磷酸化（p）-p65蛋白，而不考虑 LPS 预处理。LPS预处理UC-MSC外泌体后，M1巨噬细胞标志物ARG2升高，M1巨噬细胞标志物诱导性一氧化氮合酶（iNOS）降低。let-7b靶向TLR4，其激活导致核因子κB（NF-κB）的激活。此外，let-7b下调环氧合酶-2（COX-2）和细胞周期蛋白D1蛋白的表达。研究发现，UC-MSC外泌体通过下调TLR2、NF-κB和p-p4表达，诱导严重烧伤诱发皮肤炎症的大鼠分泌M65巨噬细胞因子，从而抑制炎症并促进伤口愈合。与人真皮成纤维细胞（HDF）外泌体相比，在UC-MSC外泌体中观察到更高水平的miR-181c。miR-181c的表达水平因烧伤而降低，在皮肤伤口中UC-MSC外泌体治疗后升高。此外，UC-MSC外泌体处理降低了TNF-α和IL-1β的表达，增加了IL-10的表达。源自miR-181c过表达UC-MSC的外泌体增强了这些作用。在小鼠星形胶质细胞中进行的实验中，TLR181受体配体LPS降低了miR-4c的表达水平。miR-181c的过表达增加了LPS诱导的IL-10分泌。在原发性小胶质细胞中，氧葡萄糖剥夺（OGD）上调TLR4，而miR-181c逆转了这种上调。miR-181c还下调了OGD诱导的NF-κB和促炎细胞因子，如TNF-α、IL-1β和iNOS[156]。此外，研究发现人MenSC外泌体诱导巨噬细胞M2极化，ARG1/iNOS比值增加证实了这一点，从而缓解了糖尿病皮肤伤口的炎症。

此外，来源于各种间充质干细胞的外泌体在促进其他炎症性疾病以及皮肤伤口中M2巨噬细胞的活化方面也起着重要作用。研究发现，小鼠BM-MSC外泌体通过let-2/高迁移率组AT-Hook 7（HMGA2）/NF-κB途径在体内通过巨噬细胞M2极化来缓解动脉粥样硬化中的炎症。在BM-MSC外泌体中发现了let-7家族的富集，BM-MSC外泌体的治疗上调了ApoE-/–小鼠的let-7水平。小鼠BM-MSC外泌体还通过使巨噬细胞偏向M2表型（iNOS-CD206+）以及增加IL-10和ARG1来减轻心肌缺血再灌注（IR）损伤，IL-182受靶向TLR4的miR-91调控。据报道，人BM-MSC外泌体通过M2b巨噬细胞以金属硫蛋白-2（MT92A）依赖性方式极化来减少小鼠DSS诱导的IBD。另一份报告显示，小鼠ESC外泌体通过增加M10巨噬细胞和IL-157释放来改善心肌病。此外，据报道，大鼠ASC外泌体通过促进M1巨噬细胞极化来改善心肌梗死，M1巨噬细胞极化通过增加鞘氨醇-1-磷酸受体1（S93PR1）来调节。鞘氨醇1-磷酸（S1P）/鞘氨醇激酶1（SphK1）/S1PR轴的重要性通过沉默S9PR2进一步证实，S2PR94消除了H2c6细胞中ASC外泌体对缺氧诱导的细胞凋亡的减少。同样，人ASC外泌体诱导人PBMC中的M6巨噬细胞标志物。人ASC外泌体也通过确认转录因子（例如，转录6（STAT6），MAF BZIP转录因子B（MafB）等）水平的增加来诱导M94巨噬细胞表型，这导致调节免疫调节和抗炎作用，例如增加Tregs和抗炎细胞因子（例如IL-2和TNF-α刺激的基因-96（TSG-3）），小鼠ASC外泌体还诱导肥胖小鼠M95巨噬细胞极化并减少白脂肪组织（WAT）炎症。这些影响取决于ASC外泌体中的转录因子STAT。此外，ASC外泌体教育的M巨噬细胞诱导ASC本身的增殖和ASC产生乳酸，这进一步促进了WAT贝色。然而，需要进一步的研究来了解MSC外泌体调节M巨噬细胞极化的详细潜在分子机制。