【上新了-第156弹】甲基巴多索隆治疗Alport综合征的疗效

CLINICAL TRIAL

CJASN 17(12):p 1763-1774, December 2022.

DOI: 10.2215/CJN.02400222

背景

• Alport综合征是一种遗传性肾脏疾病；其特征是IV型胶原蛋白异常：COL4A3、COL4A4或COL4A5基因的突变导致IV型胶原蛋白缺陷；导致肾小球基底膜分层，足细胞受损和肾小球硬化，最终发展为肾衰竭

• 在未接受治疗的X连锁Alport综合征男性患者中，肾衰竭发病时的中位年龄为25岁，40岁的肾衰竭发病率为90%，60岁时为近100%；常染色体显性遗传患者和X连锁Alport综合征女性患者发生肾衰竭的风险分别为20%和25%

• 目前常用的治疗包括管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)类药物

• 甲基巴多索隆(Bardoxolone Methyl)激活NF erythroid 2-like 2 (Nrf2)因子，该转录因子调节参与炎症、氧化应激和细胞能量代谢相关基因的表达。在动物模型中抑制炎症介导的肾脏重塑和纤维化，减少GFR的降低

概述

• CARDINAL是一项国际性的多中心2/3期试验。

  2期试验是一项开放标签试验，3期试验是双盲、随机和安慰剂对照试验

• 本文讨论了CARDINAL3期试验的结果

• CARDINAL研究评估了甲基巴多索隆在青少年和成人Alport综合征患者中的安全性和有效性

受试者

入组标准：

• 12-70岁的患者

• 组织学或遗传学确诊Alport综合征

• eGFR为30–90ml/min/1.73m2

• UACR≤3500mg/g

• 除有禁忌，使用最大耐受剂量的ACEI或ARB治疗

排除标准：

• 临床显著心脏疾病，BNP>200pg/ml，EF<40%，因心力衰竭而出现心绞痛、心肌梗塞而行PCI或入院、心房颤动

• 肾移植接受者

• HbA1c>11.0%

• 血压>160/100mmHg

• 未避孕、怀孕和母乳喂养

干预措施

• 随机化按基线UACR(≤300mg/g，>300至≤1000mg/g，和>1000至≤3500mg/g)分层，与甲基巴多索隆或安慰剂的比例为1:1

• 成年患者：第1周每天5mg，以后每两周一次增加剂量至目标剂量20或30mg(后者用于基线UACR>300mg/g的患者)

• 18岁以下患者：第1周隔天5mg，第2周每天5mg，以后每两周逐渐增加剂量，最终目标剂量20或30mg

• 第48-52周之间的4周为第一个停药期

• 第53-100周：与第48周相同的剂量重新开始治疗

• 第100-104周第二个停药期后，对患者进行重新评估

试验流程图

结局评估

主要终点事件：

• 治疗48周和100周后，eGFR相对于基线的变化

次要终点事件：

• 第52周和第104周，eGFR相对于基线的变化

• 安全性评估包括不良事件的频率和强度

• 研究药物相关性的评估

结果

1

基线资料

• 371名患者加入试验，157名患者纳入分组

• 77名患者服用甲基巴多索隆，80名患者服用安慰剂

• 两组之间的基线特征👇

• 两组的eGFR平均基线为63ml/min/1.73m2

• 甲基巴多索隆组和安慰剂组的UACR几何平均基线分别为148和134mg/g

• 大多数患者(甲基巴多索隆组81%和安慰剂组75%)正在接受ACEI或ARB治疗；除了一名甲基巴多索龙组患者外，所有患者均达最大耐受剂量

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主要终点事件

• 在48周和100周时，接受甲基巴多索隆治疗的患者eGFR相对于安慰剂得到保留👇

• 👇图C示eGFR随时间变化的轨迹，👇图D为绝对eGFR值随时间变化的轨迹

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次要终点事件

• 相对于对照组，甲基巴多索隆组在第52周，停药后平均eGFR基本保持不变，在104周，第二次停药后平均eGFR保持的幅度更大👆

不良反应事件

• 甲基巴多索隆组(8名患者发生12起不良事件)发生严重不良事件的频率低于安慰剂组(15名患者发生19起不良事件)👇

• 但相比于安慰剂组(4名，5%)，甲基巴多索隆组(10名，13%)的患者中提前停止治疗更常见

• 安全参数：两组患者的平均收缩压和舒张压没有显著变化(👇图A和B)；甲基巴多索隆组的患者体重减轻(👇图C)，在基线体重指数>30kg/m2的患者中通常更为明显；UACR在甲基巴多索隆组增加，停止研究药物后降低(👇图D)。当与eGFR相关联时，甲基巴多索隆组的患者UACR低于安慰剂组

评价

意义：

• CARDINAL是针对Alport综合征导致的CKD患者治疗的最大的、全球、3期随机安慰剂对照试验

• 在接受标准护理的Alport综合征青少年和成人患者中，经过两年的研究期，甲基巴多索隆治疗相对于安慰剂可显著保存eGFR

• 在4周的停药期后的52周和104周时，也观察到治疗组之间的统计学显著差异。>99%的药物在14天内被清除，4周的停药期允许了解急性药效学效应，研究甲基巴多索隆对疾病进展的影响

• 甲基巴多索隆的安全性与之前试验中观察到的安全性基本一致

• 观察到的体重下降可以用Nrf2依赖性脂质代谢、脂肪酸氧化和血糖控制的变化来解释

• 肾小球滤过增加和肾小管重吸收白蛋白减少(肾小管转运率增加)，伴有megalin下调，可以解释在本试验和之前的研究中用观察到的UACR可逆增加

局限性：

• 试验的总体样本规模不大

• 使用常规统计学意义水平检测临床有意义的相互作用的功效有限

• 需要更多数据来确定甲基巴多索隆的长期肝脏安全性

• 甲基巴多索隆组患者中，停止研究治疗较安慰剂组更常见，虽然终止率导致了试验中数据丢失，但几项敏感性分析表明缺失的数据不太可能影响试验的定性结果

• 尽管获得了积极的结果，但根据目前的可用信息，FDA认为甲基巴多索隆在用于治疗Alport综合征患者时没有有利的风险效益

By 肾世风云·很咸的饭团🍙

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