STTT | 发现乙型肝炎病毒相关肝细胞癌进展的调控新机制

乙型肝炎病毒(HBV)感染是肝细胞癌(HCC)的主要危险因素，但其致病机制尚不清楚。RNA N6-甲基腺苷(m6A)读本，YTH (YT521-B同源性)结构域2 (YTHDF2)在HCC进展中起着关键作用。然而，YTHDF2在HBV相关HCC中的功能和调控机制仍不明确。

2023年2月10日，重庆医科大学黄爱龙团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“O-GlcNAcylation of YTHDF2 promotes HBV-related hepatocellular carcinoma progression in an N6-methyladenosine-dependent manner”的研究论文，该研究表明YTHDF2的O-GlcNA酰化以N6-甲基腺苷依赖方式促进HBV相关肝细胞癌的进展。该研究发现YTHDF2 O-GlcNA酰化在HBV感染时显著增加。O-GlcNAc转移酶(OGT)介导的YTHDF2丝氨酸263上的O-GlcNAc酰化通过抑制其泛素化来增强其蛋白稳定性和致癌活性。

在机制上，YTHDF2以m6A依赖的方式稳定了小染色体维持蛋白2 (MCM2)和MCM5转录本，从而促进细胞周期进展和HBV相关的HCC肿瘤发生。此外，通过OGT抑制剂OSMI-1靶向YTHDF2 O-GlcNAcylation可显著抑制HCC进展。综上所述，该研究结果揭示了YTHDF2的一种新的调控机制，并强调了YTHDF2 O-GlcNA酰化在RNA m6A甲基化和HCC进展中的重要作用。分子途径的进一步描述有可能产生抑制HBV感染引起的HCC进展的治疗靶点。

HBV一直被认为是肝细胞癌(HCC)发生和发展的主要致病因素之一，全球超过一半的HCC发病是由HBV引起的。HBV作为一种“代谢性病毒”，影响肝脏多种代谢途径，包括脂质代谢失调和糖酵解增强。最近的一项研究表明，在HBV感染期间，己糖胺生物合成途径(HBP)、磷脂酰胆碱生物合成和核苷酸合成均上调。HBP将葡萄糖转化为UDP-N-乙酰葡萄糖胺(UDP-GlcNAc)，这是O-linked β- N-乙酰葡萄糖胺(O-GlcNAc)修饰的底物(也称为O-GlcNAc酰化)，由O-GlcNAc转移酶(OGT)和O-GlcNAc糖苷酶 (OGA)催化。这种动态的O-GlcNA酰化修饰了许多细胞内蛋白质，包括转录因子、信号分子和代谢酶。该过程在维持细胞增殖、存活和入侵等重要细胞过程中也起着至关重要的作用。GlcNAc酰化是一种翻译后修饰(PTM)，在病毒复制和肿瘤发生过程中，将营养通量与基因转录联系起来。它影响细胞内蛋白质-蛋白质的相互作用、稳定性、定位和活性。作者发现HBV感染后HBP通量和O-GlcNAc的表达水平显著升高。在OGlcNAc修饰的宿主蛋白中，m6A读本YTH (YT521-B同源)结构域2 (YTHDF2)引起了作者的注意。YTHDF2作为最早被发现的功能性m6A读本之一，被广泛报道为调节m6A转录本的稳定性或翻译。然而，O-GlcNAc酰化在YTHDF2上的功能尚未被探索，其在HBV发病中的作用仍不清楚。

机理模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）该研究检查了m6A读本YTHDF2的O-GlcNAc酰化在HBV相关肝癌发生和进展中的作用。该研究发现YTHDF2 O-GlcNAc酰化在HBV感染后通过HBP的上调而升高。OGT介导的YTHDF2 O-GlcNAc酰化Ser263促进HCC中MCM2和MCM5 mRNA的稳定，以m6A依赖的方式。重要的是，该研究提出靶向OGT介导的YTHDF2 O-GlcNAc酰化可能是HBV相关肝癌潜在治疗的一种新策略。 

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