类风湿性关节炎与巨噬细胞

类风湿性关节炎(RA)是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，影响关节，引起进行性损伤和残疾。影响全球0.3-1%的普通人群，从1990年到2017年，其发病率增长了8.2%。

巨噬细胞在RA中滑膜炎的起始和延续中至关重要，它们可以作为抗原提呈细胞导致T细胞依赖的B细胞激活，产生破坏性细胞因子，但巨噬细胞也参与维持组织稳态/修复。病理作用和生理作用的巨噬细胞在表型和功能（比如细胞因子分泌）上不同，呈现多态性。

滑膜巨噬细胞

滑膜组织是RA患者关节炎症的主要发生部位。慢性滑膜炎会导致软骨和骨的不可逆损伤。滑膜组织由两层形成：薄薄的成纤维细胞样滑膜细胞（fibroblast-like-synoviocytes，FLS）和巨噬细胞形成内衬层和血管化结缔组织组成下衬层。

FLS是一种间充质来源的细胞，能够分别合成滑膜液和细胞外基质的重要成分，如润滑素和透明质酸。根据其核心功能，滑膜衬层缺乏上皮基膜，允许化合物通过其渗透结构扩散。它也被认为有助于突破物理屏障，导致免疫触发器在关节中积累。

内衬巨噬细胞是参与维持体内稳态的常驻哨兵。重要的是CX3CR1+巨噬细胞亚群最近在小鼠中被确定为一个关键的保护性紧密连接形成细胞层，切断滑膜，避免了滑膜腔的炎症细胞的浸润。人对应的是TREM2+巨噬细胞。健康组织驻留巨噬细胞通常表达：CD206，MerTK（myeloid-epithelial-reproductive tyrosine kinase），TIMD-4 （T cell immunoglobulin and mucin domain containing）。

滑膜巨噬细胞的有益作用

在过去的十年中，一些命运图谱研究显示，大部分稳态组织巨噬细胞不是来源于血液单核细胞，而是来自于胚胎发生和胚胎发育过程中的前体细胞。虽然组织驻留巨噬细胞(TRM)具有一定的可塑性，但它们在发育早期受其局部微环境而形成，以获得具有典型转录和表观遗传特征的组织特异性表型。因此，TRM与单核细胞来源的浸润性巨噬细胞相反，TRM不断感知组织损伤，支持炎症的缓解和稳态的恢复。在健康滑膜组织的背景下，TRM具有免疫调节表型和高吞噬能力（胞葬作用，efferocytosis），可能参与软骨和骨碎片的清除和支持关节功能。

此类组织驻留巨噬细胞的特征性标志物：CX3CR1，CD163，CD206，MerCK，TIMD-4，IL-1RA，IL-10，OPG等。

滑膜巨噬细胞的有害作用

在RA的发生过程中，巨噬细胞不断受到炎症刺激的影响，并参与慢性滑膜炎和骨侵蚀和软骨侵蚀的发展。

表面受体

它们在其表面表达大量分子(如FcγR，TLR，MHCII)，可以感知局部危险信号(如病原体和损伤相关分子模式，PAMP和DAMP)，反过来调节自己的活动，激活局部微环境中的其他细胞或吸引关节外的免疫细胞。

滑膜巨噬细胞表达MHCII，作为抗原提呈细胞，从而参与致病性T细胞的激活和募集。

促炎症因子

与TRM分泌组相比，RA滑膜中活化的巨噬细胞产生多种促炎细胞因子、趋化因子、活性氧、血管生成因子或参与组织损伤的降解酶。其中，TNFα、IL-6、IL-1β或IL-23以及大量的CXCL和CCL-趋化因子通过招募和激活多形核(PMN)、T、B细胞或单核细胞来促进和维持炎症。此外，巨噬细胞可产生血管生成因子（(VEGF)、转化生长因子(TGF)α/β、TNFα，参与RA高血管化。虽然巨噬细胞不是骨吸收的主要介质RANKL的主要来源，但它们可以间接影响其他细胞（如FLS）表达RANKL。

破骨作用

重要的是，在特定的微环境条件下，巨噬细胞也可以直接分化为成熟的破骨细胞。此外，炎症巨噬细胞是基质金属蛋白酶的一致来源(如MMP-1、3、7、10、-12、14和25)，因此参与RA中观察到的结缔组织转换和关节表面侵蚀。

靶向滑膜巨噬细胞的RA治疗策略

多年来，类风湿性关节炎的治疗方案不断扩大，包括几种药物，包括皮质类固醇、csDMARDs、bDMARDs和靶向合成(ts)-DMARDs，它们包含多种作用机制。本文概述目前批准的药物对滑膜巨噬细胞成分的影响。

csDMARDs和糖皮质激素

甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）是一种叶酸拮抗剂，开始用做癌症化疗药物。现在也被用于类风湿性关节炎治疗，通过抑制NF-κB活性，从而抑制巨噬细胞来源的细胞因子和趋化因子的产生，促进抗炎巨噬细胞的活化。

糖皮质激素在多种组织和条件下促进巨噬细胞极化为促修复表型。糖皮质激素治疗诱导巨噬细胞系选择性表达的MS4A4A，诱导RA滑膜组织浸润巨噬细胞表达MS4A4A。

Nat Immunol 2019;20:1012–22

生物及靶向合成的DMARDs

多个生物和靶向合成DMARDs（b-DMARDs和ts-DMARDs）被批准用于RA临床。包括促炎细胞因子或其受体的抑制剂(如TNFα，IL-6)、T细胞共刺激调节剂(CTLA4-Ig)、B细胞靶向(抗CD20)或Janus激酶(JAK)抑制剂。

大多数对csDMARDs无反应且需要靶向治疗的患者接受一线TNFα抑制剂。TNF抑制剂影响滑膜巨噬细胞浸润（减少CCL2表达）。TNF抑制剂诱导巨噬细胞抗炎吞噬表型，表达更高水平的CD163和MerTK表面标记物，更少的促炎细胞因子TNFα、IL-6和IL-12，表达更多的IL-10，最后通过SOCS3和GAS6，以STAT3依赖的方式对炎症负调控。TNF抑制剂诱导巨噬细胞产生RANKL并协同促进骨碎片的发生有关。

利妥昔单抗（CD20抗体）虽然靶向B细胞，不直接针对巨噬细胞，但也可以诱导巨噬细胞功能的改变。首先，利妥昔单抗通过B细胞消耗，减少了微环境中TNF和IL-6的产生，巨噬细胞表达更多IL-10，更少TNFα。

abatacept，一种CTLA4-Ig，已经被设计用来阻断T细胞的免疫激活，但一些研究强调了它对巨噬细胞的直接和间接的影响。首先，间接调节巨噬细胞对活化T细胞产物的反应，剂量依赖性下调RA滑膜巨噬细胞IL-6、TNFα、IL-1β和TGFβ的产生。

外周血细胞因子(TNF、IL-1、IL-1、IL-6、IL-8和CCL2)表达被abatacept显著阻断，而不被TNF抑制剂显著阻断，提示其可直接作用于单核细胞。

妥珠单抗（IL-6R阻断剂）则主要通过上调PPARγ，发挥抗炎作用。

最近批准的一类tsDMARDs为JAK抑制剂组成，该抑制剂可以阻断细胞内酪氨酸激酶，阻断促炎介质（细胞因子、干扰素、激素）到细胞核的信号传递。Tofacitinib (JAK1/3 inhibitor), Baricitinib (JAK1/2) 和 Upadacitinib (JAK1) .已被批准用于RA的治疗。这些药物被证实可以抑制巨噬细胞的促炎症表型，抑制促炎细胞因子和趋化因子的产生。

小结

类风湿性关节炎中的滑膜巨噬细胞与健康的滑膜巨噬细胞，从表面的分子，到分泌的细胞因子都存在明显差异，这些是其功能差异的基础。相应临床治疗方案对巨噬细胞的影响，以及特异性针对巨噬细胞的策略也在开发中。

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来源：闲谈 Immunology 2023-02-07