凝血障碍电子书-第6章：评估肝素诱导的血小板减少症（HIT）

导语：本文介绍 肝素诱导的血小板减少症 （ HIT )的实验室评估。

Chapter 6. Evaluation for Heparin-induced Thrombocytopenia

第6章  评估肝素诱导的血小板减少症（HIT）

本文内容

概述 （Overview ）

测试顺序错误 （Test Ordering Mistakes ）

结果解释错误 （Result Interpretation Mistakes）

其他错误 （Other Mistakes)

争议 （Controversy)

治疗标准 （Standards of Care）

概述（Overview）

肝素诱导的血小板减少症 （ H IT） 是一种 高促凝状态 ，可导致 动脉 或 静脉 血栓形成 。HIT的诊断表明存在 肝素-血小板因子4复合物存在 抗体 ；血小板减 少低于患者基线血小板计数的 50% ，或存在 血栓 形成 。这种情况下的血小板减少症相对温和，数值在每微升40000至80000之间。

重要的是，血小板计数可能不会低于参考范围 。血小板计数从 每微升600 000 下降到 每微升300 000 的患者与血小板计数从 150 000 下降到 75 000 的患者 具有 相同的血栓形成风险 。

如果患者的 血小板计数 在接触肝素后 4天内 减少，则患者 不太可能 患有肝素诱导的血小板减少症（HIT）。辅助诊断HIT的 4 T标准 是 指血小板减少的适当水平( T hrombocytopenia)、血小板计数下降的适当时间( T iming)、血栓形成的存在( T hrombosis)以及其他血小板减少原因的存在(OTher causes) 。分值分配如下表。

各 分值相加的总分范围为 0-8 分。 HIT 的试验前 概率 如 下：

• 0-3分  低   概率(HIT风险   <1%)

• 4-5分  中   等概率(HIT风险约为   10%   )

• 6-8分  高   概率(HIT风险约为   50%   )

HIT 相关 血栓并发症 包括： 深静脉血栓形成 、 肺栓塞 、 中风 、 外周动脉血栓形成 和 伴随死亡的大量血栓形成 。近年来，这些不良的临床结果导致医生对这种情况高度警惕。针对那些未能识别、证明并适当治疗HIT患者的医生，法律诉讼也有所增加。

这种情况下的主要挑战是， 许多患者会产生与HIT相关的 抗体 ，该 抗体 识别肝素-血小板因子4复合物，但它们不会继续发展为血小板减少症或随后的血栓形成 。实验室最常进行的HIT检测是 酶联免疫测定法 （Enzyme-linked immunoassay），最近对该方法的改进可以更好地识别那些血栓形成风险较高的患者。

酶联免疫测定 检测针对 肝素-血小板因子4复合物 的 免疫球蛋白G （ IgG ）抗体， 具有较高的 阴性预测值 （Negative predictive value）。 IgG 抗体激活HIT中的血小板，而 IgM 抗体不激活血小板 。此外， IgM抗体并不早于IgG抗体的出现 。

诊断HIT 的最佳证据 是用 洗涤过的血小板进行 功能性测定 ，它通常用于 确认HIT的诊断 ，并更好地识别那些具有肝素-血小板因子4复合物抗体的患者，这些患者将继续形成血栓。这种 涉及使用放射性5-羟色胺（Radioactive serotonin）的复杂测定 在很少的临床实验室中进行。除 少数实验室外 ，所有实验室都缺乏这种检测方法，因此无法使用这种检测方法及时做出HIT诊断和治疗的决定。（注：国内实验室开展情况未知）

由于在大多数情况下，HIT患者的 血小板减少 先于 血栓形成 ， 血小板计数 是具有肝素-血小板因子4复合物 抗体 的患者 血栓形成风险升高 的 主要指标 。

对高发病率和高死亡率以及漏诊HIT的法律风险的担忧导致了对肝素-血小板因子4复合物抗体的过度检测。过度检测通常发生在血小板计数仅轻微下降（Modest decline）的情况下。一些医生申请进行肝素-血小板因子4复合物抗体测试，而不进行血小板计数，这仅仅是因为医生预期患者之前暴露于普通肝素，并且担心先前获得的HIT相关抗体会引发大量血栓形成。在某些情况下，如心脏或血管手术后的术后状态，血小板计数作为手术反应的一部分会发生减少，不能有效地用作血栓风险的指标。

当血小板计数不能作为血栓风险的指标，且存在肝素-血小板因子4复合物抗体时，对血栓的担忧通常导致使用除普通肝素或低分子肝素以外的 其他抗凝剂的使用 。

测试顺序错误（Test Ordering Mistakes)

测试顺序错误

错误：首次暴露于普通肝素的住院患者，未能在4天后进行至少每三天监测一次血小板计数。

解释：对于任何暴露过普通肝素的患者，应检查血小板计数，即使普通肝素不作为静脉注射治疗。在以前未接触过普通肝素的低分子肝素治疗的患者中，血小板计数也会降低，肝素-血小板因子4复合物的抗体会升高。然而，这种抗体产生的可能性远低于暴露于普通肝素的患者。

当血小板计数无意义地减少（有意义是指低于基线的50%）且无血栓形成时，申请进行肝素-血小板因子4复合物抗体测试。该测试的阳性结果通常会强制更换抗凝剂，而非普通肝素和低分子量肝素，这些抗凝剂更昂贵且不可逆。

错误的病例（Case with Error）

一名71岁的男子因冠状动脉旁路移植术（CABG）入院。由于预测在手术期间会暴露于普通肝素，患者入院时接受肝素-血小板因子4复合物抗体检测，发现其存在HIT抗体。血小板计数为每微升325 000，在参考范围内，患者没有血栓形成病史。由于存在抗体，在旁路手术期间和之后必须做出抗凝治疗的主要决定。这名患者之前在几个月前的一次住院治疗中接触过肝素，此时可能已经产生了抗体。

解释和后果（Explanation and Consequences）

本案例展示了在没有指征的情况下，与肝素-血小板因子4复合物抗体检测相关的问题。如果按照计划在手术中使用普通肝素，并且确实出现了血栓，外科医生和麻醉师将需要解释他们为什么让患者暴露于肝素，在已知患者具有肝素-血小板因子4复合物抗体的情况下。该阳性试验的结果是显著的，会导致抗凝剂使用的重大变化，因为患者的血小板计数正常，没有血栓形成的证据，因此其价值不确定。

测试顺序错误

错误：对既往暴露于普通肝素或低分子量肝素的非血栓患者，未能进行肝素-血小板因子4复合物抗体测试，而该患者显示出（1）血小板计数下降至HIT预期水平（平均值约为50000每微升），（2）与暴露于普通肝素或低分子量肝素后抗体产生一致的时间范围（在缺乏回忆应答的情况下，4-15天是常见的），以及（3）没有其他明显的血小板减少症原因。

错误的案例（Case with Error）

一名48岁的女性出现严重的肺栓塞，正在接受普通肝素治疗。她的血小板计数已降至基线值的三分之一，血小板计数的降低出现在开始肝素治疗后6天，在肝素治疗开始后第12天达到最低值。从未考虑HIT的诊断。患者继续使用普通肝素治疗，之后出现致命的大面积肺栓塞。

解释和后果（Explanation and Consequences）

在这个病例中，血栓事件导致死亡。与HIT相关的血栓形成往往是灾难性的。该患者的血小板计数以适当的速度下降，这应该引起对HIT的怀疑，并引发对这种情况的检测。

结果解释错误（Result Interpratation Mistakes)

结果解释错误

错误：对于具有肝素-血小板因子4复合物抗体的患者，未能完全停止接触肝素和低分子量肝素，并且未能改变抗凝方案以将此类患者的血栓风险降至最低。

通常，这涉及到更换为除普通肝素或低分子肝素之外的抗凝剂，并避免使用华法林单药治疗，直到血小板计数上升到参考范围内。

错误的病例（Case with Error）

一名67岁的男子发生了HIT。医生认识到这种情况，停止普通肝素，并启动了华法林治疗。在华法林治疗开始后1天内，在没有任何其他抗凝剂的情况下，当血小板计数保持在每微升63000的低值时，患者出现双侧深静脉血栓。

解释和后果（Explanation and Consequences）

这个病例展示了HIT患者使用华法林单药治疗的危险性。华法林可减少四种凝血因子以及两种天然抗凝剂（蛋白C和蛋白S）的合成。此外，华法林抗凝的全部效果仅在开始治疗后几天时显现。因此，华法林单一疗法在华法林治疗的早期无效。对于HIT患者，华法林可作为具有肝素-抗血小板因子4抗体患者的长期单药治疗，如果华法林的启动是在其他适宜的抗凝药物存在下开始的，如阿加曲班（Argatroban）和来匹卢定(Lepirudin)。

结果解释错误

解释：对肝素-血小板因子4复合物抗体检测呈阳性的患者进行输血小板治疗。在这些患者中，抗体可以诱导血小板聚集物的产生，其大小足以阻塞大动脉，而血小板的输注增加了此类灾难性血栓形成的风险。

错误的病例（Case with Error）

一名67岁的女性患上了右侧深静脉血栓，并延伸至下腔静脉。她住院并接受普通肝素治疗。在接下来的10天里，她出现血小板减少症，血小板计数为每微升32000，肝素-血小板因子4抗体检测呈阳性。医生担心血小板计数如此之低引发自发性出血风险，并为患者输注6个单位随机供者血小板浓缩液。尽管抗凝药物从普通肝素换为阿加曲班，但患者右前臂（Forearm）出现了动脉血栓。

解释和后果（Explanation and Consequences）

具有肝素-血小板因子4抗体的患者严禁使用血小板。这些抗体可以激活血小板，从而诱导血小板聚集，阻塞足够大的血管产生临床意义的血栓。由于血栓形成，这位患者最终失去了一个手指的一部分。

其他的错误(Other Mistakes)

其他的错误

错误：实验室未能及时地提供肝素-血小板因子4复合物抗体测试结果。

解释：本试验样品处理延迟，迫使观察到与HIT一致的血小板计数减少现象的治疗医生，在不知道测试结果的情况下决定是否改用更昂贵的抗凝治疗。

小型实验室面临的实际挑战是，对肝素-血小板因子4复合物的抗体测试通常不在现场进行，而是送往外部实验室。在这些情况下，等待几天的测试结果并不罕见，尽管在这种情况下，迫切需要对适当的抗凝剂的使用做出重大决定。

错误的病例（Case with Error）

一名在200张床位的社区医院接受普通肝素治疗的患者，显示血小板计数下降与HIT的存在一致。这家医院的临床实验室无法检测肝素-血小板因子4复合物抗体的存在。样本被送往外部实验室进行测试，结果将在3天后获得。主治医生决定继续使用普通肝素治疗，直到可获得抗体检测的结果。而在等待测试结果期间，患者出现了威胁生命的肺栓塞。

解释和后果（Explanation and Consequences）

这是一种常见的情况，因为大多数医院的临床实验室并没有进行肝素-血小板因子4复合物抗体的测定。这迫使医生决定是否将患者从肝素转为更昂贵的抗凝剂。进行这样的转换是更安全的做法，但如果有必要的话，这对患者来说是一种不便，而且会增加医院的费用。

争议（Controversy)

争议

对于不在医院且在家接受低分子肝素治疗的患者，监测血小板计数。这些患者有一些可测量的HIT风险，尽管其在一定程度上随其潜在的临床情况而变化。

例如，与非手术患者相比，骨科手术后康复的患者出现肝素-血小板因子4复合物抗体的风险更高。在家中接受低分子量肝素治疗的患者获取血小板计数所面临的后勤挑战（物流挑战），导致了在缺乏血小板计数的情况下接受低分子肝素治疗的方式。

治疗标准(Standards of Care)

• 在初次暴露于普通肝素后4天开始，住院患者应至少每三天进行一次血小板计数测试。

• 应对接触普通肝素或低分子肝素且血小板计数减少（可能指示HIT）的患者进行肝素-血小板因子4复合物抗体测试。

• 当血小板计数无明显减少（即少于基线的50%）且无血栓形成时，不应要求进行肝素-血小板因子4复合物抗体测试。

• 对于具有肝素-血小板因子4复合物抗体的患者，必须立即停止接触肝素和低分子量肝素。

• 对于具有肝素-血小板因子4复合物抗体的患者，抗凝方案必须适当，以使血栓形成的风险最小化。

• 对于肝素-血小板因子4复合物抗体检测呈阳性的患者，必须避免血小板输注。

（完）