【话险危夷】体外心肺复苏(ECPR)患者的动脉氧分压和二氧化碳分压与急性脑损伤的关系：体外生命支持组织(ELSO)注册数据分析

关键词：神经损伤；体外膜肺氧合；ECPR

背景：体外心肺复苏(ECPR)后急性脑损伤(ABI)仍然很常见。我们使用大型国际多中心队列，研究了插管前后动脉氧分压(PaO2)和二氧化碳分压(PaCO2)对ABI发生的影响。

方法：我们回顾性分析了2009年1月至2020年12月在体外生命支持组织注册的成年(≥18岁)ECPR患者。复合ABI包括缺血性卒中、颅内出血(ICH)、癫痫发作和脑死亡。注册中心收集两个血气分析数据：在插管前(6h)和插管后(24h)。血气分析参数分为：缺氧(<60mmHg)、正常氧(60-119mmHg)、轻度高氧(120-199mmHg)、中度高氧(200-299mmHg)和重度高氧(≥300mmHg)；低碳酸血症(<35mmHg)、正常二氧化碳(35-44mmHg)、轻度高碳酸血症(45-54mmHg)和严重高碳酸血症(≥55mmHg)。缺失值使用多重插补处理。采用多变量logistic回归分析评估PaO2和PaCO2与ABI的关系。

结果：在3125例ECPR干预患者中(中位年龄=58，69%男性)，488例(16%)经历了ABI(7%缺血性卒中；3%ICH)。在多变量分析中，ECMO上中度高氧(aOR=1.42，95%CI：1.02-1.97)和重度高氧(aOR=1.59，95%CI：1.20-2.10)与复合ABI相关。此外，严重高氧与缺血性卒中(aOR=1.63，95%CI：1.11-2.40)、ICH(aOR=1.92，95%CI：1.08-3.40)和住院死亡率(aOR=1.58，95%CI：1.21-2.06)有关。ECMO前轻度高碳酸血症对复合ABI(aOR=0.61，95%CI：0.44-0.84)和缺血性脑卒中(aOR=0.56，95%CI：0.35-0.89)具有保护作用。

结论：ECMO显示早期重度高氧(≥300mm Hg)是ABI和死亡的重要危险因素。对于有再灌注损伤风险的 ECPR 患者，早期应仔细考虑供氧。

体外心肺复苏 (ECPR) 结合静脉动脉体外膜肺氧合 (VA-ECMO) 和心肺复苏 (CPR) 作为难治性心脏骤停患者的挽救疗法。尽管与传统心肺复苏术相比，ECPR 的使用迅速增加并可能改善生存结局，但急性脑损伤 (ABI) 通常发生在多达 27% 至 32% 的患者中，导致神经系统结局不佳。原发性 ABI 是由心脏骤停期间的整体脑缺血引起的。相反，继发性 ABI 是 ECMO 支持的结果；立即恢复脑血流会导致再灌注损伤。脑再灌注损伤可能因积极的氧疗和围插管期二氧化碳的急性变化而加重。ABI 不仅是发病的重要原因，而且还预示着 ECMO 患者死亡率的增加。

尽管ECMO支持期间ABI背后的确切机制仍有待阐明，但动脉二氧化碳(PaCO2)和动脉氧分压(PaO2)的急性变化具有引起ABI的合理机制。PaCO2是大脑自身调节和神经元代谢需求的关键调节因子，PaCO2的快速降低可能通过神经元兴奋性增加和脑血流量减少的综合作用引起 ABI。虽然众所周知，组织缺氧是有害的，但高氧和自由基形成增加引起的毒性也是有害的，尤其是在快速再灌注后。PaCO2和PaO2以前都与VA和静脉(VV-)ECMO患者的ABI和死亡率相关，但这些发现尚未在 ECPR 患者中得到充分研究。随着临床经验的积累和ECPR的广泛应用，必须对神经系统并发症的管理和ECMO护理(如最佳氧气和二氧化碳水平)进行重点研究，以改善ECPR患者的神经系统结局；然而，目前关于这方面的证据很少。

在这项研究中，我们利用体外生命支持组织(ELSO)登记处来检查围插管期PaCO2和PaO2水平与接受ECPR的患者ABI发生之间的关系。我们假设，ECMO启动后更大程度的围插管期CO 2去除和高氧的严重程度与ABI相关。

材料和方法

研究设计和人群

这项研究由约翰霍普金斯大学机构审查委员会批准，并放弃知情同意(IRB00216321)，并按照ISHLT伦理声明完成。ELSO注册是一个自愿数据库，从全球>300个成员中心收集成人和儿童ECMO支持的临床信息和结果。注册中心收集人口统计数据、ECMO前医学诊断、ECMO支持之前和期间的血流动力学和实验室数值、ECMO支持期间的并发症(包括ABI)以及出院生存率等结果。诊断和病史根据国际分类，第九版和第10版代码报告。

对 2009 年 1 月至 2020 年 12 月在 ELSO 数据库中的 ECPR 患者进行了回顾性分析。纳入标准为(1)18岁及以上的患者；(2)接受1次ECMO支持以应对ECPR适应症的患者。对于接受多次ECMO运行的患者，我们仅分析了第一次运行，以避免混淆结局数据的复杂性和偏差。我们还排除了接受非ECPR VA-ECMO和VV-ECMO治疗的患者。

数据收集和定义

ECPR 在 ELSO 注册中定义为在常规心肺复苏不成功的情况下快速部署 VA-ECMO。ELSO 病例报告表收集 ECMO 插管前后的血流动力学和动脉血气(ABG)值(分别为“ECMO前”和“ECMO中”)。ECMO前ABG值是ECMO开始前6小时内最接近插管的测量值。on-ECMO值是最接近插管后 24 小时的值，但可以在插管后18-30小时内的任何时间采集。Delta PaO2(PaO2在24小时内升高)定义为 on-ECMO PaO2减去 pre-ECMO PaO2。Delta PaCO2(24小时内 PaCO2的变化)定义为 on-ECMO PaCO2减去 pre-ECMO PaCO2。相对 Delta PaO2和PaCO2定义为Delta值除以pre-ECMO血气值。在以下条件下，生理上不可能的数据值被视为错误值：pH>8.0或<6.5，PaO2>760和PaCO2>240或<20 mmHg。PaO2和PaCO2  类别定义如下：缺氧(<60mmHg)、正常氧(60-119mmHg)、轻度高氧(120-199mmHg)、中度高氧(200-299mmHg)和重度高氧(≥300mmHg)；低碳酸血症(<35mmHg)、正常二氧化碳(35-44mmHg)、轻度高碳酸血症(45-54mmHg)和严重高碳酸血症(≥55mmHg)。分类的数字临界值是根据标准临床实践和先前文献确定的。

ECMO并发症也被纳入研究。回路机械故障包括任何需要干预的组件或设备故障，例如更换。肾脏替代疗法(RRT)包括在ECMO期间使用任何透析或血液滤过。溶血定义为游离血浆血红蛋白>50mg/dL。胃肠道 (GI) 出血包括任何需要浓缩红细胞或全血输注、内镜干预或使用止血剂的上消化道或下消化道出血。

复合 ABI 包括缺血性脑卒中、颅内出血 (ICH)、弥漫性脑缺血、脑死亡、癫痫发作和需要神经外科干预的 ABI。在 ELSO 数据库中，缺血性卒中被定义为通过超声、计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 确认的中枢神经系统 (CNS) 梗死。ICH包括通过超声、CT 或 MRI 确诊的实质内或实质外 CNS 出血，或任何其他 CNS 出血，包括脑室内出血。ICH的亚型，如脑内、蛛网膜下腔或硬膜下血肿，在数据库中不可用。癫痫发作包括通过临床评估或脑电图检测到的癫痫发作。弥漫性缺血、脑室内出血和神经外科干预的患者在 2018 年及之后作为变量添加到 ELSO 数据库中，被纳入 ABI 组。

结果

主要结局是复合ABI。次要结局是缺血性卒中、ICH和院内死亡率。

统计分析

连续变量表示为具有四分位距(IQR)的中位数。分类变量表示为带有百分比的频率。Wilcoxon秩和和Pearson卡方检验分别用于比较连续变量和分类变量。 Cuzick的非参数检验用于评估随时间变化的趋势。p值< 0.05 的被认为具有统计学意义。

对于逻辑回归建模，使用多重插补处理缺失变量以提高统计功效。表S1中报告了单个变量的缺失。进行单变量和多变量逻辑回归以确定PaO2/ PaCO2指标与(1)ABI，(2)缺血性卒中，(3)ICH和(4)死亡率之间的关联。通过单变量分析具有p<0.05的变量包含在初始多变量回归模型中。添加了PaO2/PaCO2指标的不同排列，以评估模型性能的改进。 不同模型中包含的PaO2/PaCO2指标分为PaO2/PaCO2值，如上所述，PaO2/PaCO2作为连续变量、增量和相对增量PaO2/PaCO2。选择Akaike信息准则(AIC)最低的模型作为最终模型。根据这些变量在单变量回归中具有统计学意义，针对以下 pre-ECMO 前特征调整了 ABI 的最终模型：年龄、种族、pre-ECMO pH值和乳酸、需要 RRT、出血性溶血和 on-ECMO心律失常。调整后的比值比(aOR)以95%置信区间(CIs)呈现。统计学意义设定为p≤0.05。所有分析均在STATA 17(StataCorp，LLP，College Station，TX)中进行。

结果

急性脑损伤的发生率和死亡率

在接受ECPR干预的3125例患者(中位年龄为58岁，69%为男性)中，488例(16%)发生ABI。最常见的ABI类型为缺血性中风(n=217,7%)、脑死亡(n=183,6%)、脑出血(n=88,3%)和癫痫(n=69,2%)。除2020年有所下降外，ECPR的使用随着时间的推移稳步增加，从2009年的36例患者增加到2019年的677例患者(p-趋势=0.003)(图1A)。ECPR患者中复合ABI的发生率随着时间的推移而降低(p-趋势=0.02)。然而，缺血性脑卒中的发病率有所增加，而脑出血保持稳定(图1B)。ABI患者(88% vs 65%)、缺血性脑卒中患者(84% vs 68%)和ICH患者(89% vs 68%)的死亡率高于无缺血性脑卒中患者(p均<0.001)。

急性脑损伤动脉氧分压

与无ABI患者相比，ABI患者ECMO前PaO2中位值较低(73mmHg vs 77,p=0.02)(表1)。在ECMO启动后，ABI患者有较高的PaO2(156 vs 133mmHg,p<0.001)和PaO2(+84 vs +50mmHg,p<0.001)，并且更有可能出现中度(13% vs 10%，p=0.003)或重度高氧(22% vs 15%，p=0.003，补充表1)。此外，ABI患者的PaO2较高(+112% vs +67%，p<0.001)。图2绘制了ECMO上PaO2和PaCO2的分布。氧合状态与复合ABI、缺血性脑卒中和ICH发生率呈U型关系(图S1A、S1C、S1E)。与其他类型的ABI相比，ICH患者的PaO2增幅最大，ECMO PaO2也最高(图S2)。

急性脑损伤动脉二氧化碳分压

有ABI的患者pre-ECMO PaCO2较高(51 vs 48mmHg,p=0.01)，在ECMO启动前更有可能发生严重的高碳酸血症(46% vs 37%，p<0.001)，轻度高碳酸血症的可能性较小(15% vs 22%，p<0.001)(表1)。在ECMO启动后，有和没有ABI的患者PaCO2没有差异，然而，ABI组的PaCO2略大(-12 vs -11mmHg,p=0.04)。

ABI的危险因素

复合ABI

表1展示了是否复合ABI患者在基线特征、ECMO前和ECMO变量方面的差异。在最终的复合ABI多变量模型中，较低的ECMO前pH值(aOR=1.11/0.1单位下降，95%CI=1.03-1.19)、一次ECMO中度(aOR=1.42,95%CI：1.02-1.97)和严重高氧(aOR=1.55,95%CI=1.022.36)以及肾替代治疗(aOR=1.62,1.31-2.00)是发生复合ABI的显著危险因素(表2，图3A)。高龄(aOR=0.88/10年，95%CI：0.82-0.94)和ECMO前轻度高碳酸血症具有保护作用(aOR=0.61,95%CI：0.440.84)。PaO2和PaCO2以及相对与ABI无显著相关性。

缺血性脑卒中

我们分别分析了次要结局，缺血性卒中和脑出血。在缺血性脑卒中的多变量logistic回归模型中(图3B，表S2)，ECMO前轻度高碳酸血症(aOR=0.56,95%CI=0.35-0.89)对缺血性脑卒中具有保护作用。在同一模型中，严重高氧(aOR=1.63,95%CI：1.11-2.40)、高体重(每增加10kg,aOR=1.08,95%CI=1.01-1.15)、低ECMO前pH值(aOR=1.15/0.1单位下降，95%CI=1.06-1.25)、较长ECMO持续时间(每增加支持一天aOR=1.02,95%CI：1.00-1.04)以及ECMO期间肾替代治疗(aOR=2.21,95%CI=1.652.97)与缺血性脑卒中相关。

颅内出血

经多变量logistic回归分析，(图3C，表S3)、女性(aOR=2.08,95%CI=1.34-3.23)、ECMO前房颤(aOR=2.24,95%CI=1.08-4.65)、一次ECMO严重高氧(aOR=1.92,95%CI=1.08-3.40)与脑出血相关。

住院死亡的危险因素

ECMO上PaO2和PaCO2与死亡率呈U型关系(图S3)。在多变量模型中，ABI患者的校正死亡率增加了4倍以上(aOR=4.04,95%CI=2.98-5.47)(图S4，表S4)。高龄(aOR=1.15每10年增加，95%CI=1.108-1.21)、较高的ECMO乳酸(aOR=1.06,95%CI=1.03-1.08)、较低的前(aOR=1.10每0.1单位下降，95%CI：1.031.18)和ECMO pH(aOR=1.28每0.1单位下降，95%CI=1.15-1.42)与死亡率相关。ECMO严重高氧与病死率(aOR=1.58,95%CI=1.21-2.06)、ECMO缺氧(aOR=1.94,95%CI=1.34-2.80)、ECMO电路机械衰竭(aOR=1.33,95%CI=1.05-1.69)、肾替代治疗(aOR=1.46,95%CI=1.19-1.80)、单次ECMO心律失常(aOR=1.45,95%CI=1.12-1.88)和胃肠道出血(aOR=2.52,95%CI=1.54-4.14)密切相关。肥胖(体重每增加10kg,aOR=1.08,95%CI=1.00-1.17)与死亡率相关，但无统计学意义(p=0.05)。与ABI模型相似，PaO2和PaCO2以及相对死亡率无显著相关性。

讨论

我们的研究首次使用大型国际队列研究ECPR的患者动脉氧分压和二氧化碳分压与ABI的关联。我们对ELSO登记处内3125名ECPR患者的分析显示，16%的患者至少经历过一种类型的ABI。其中缺血性中风(7%)是最常见的ABI类型，其次是脑死亡(6%)、ICH(3%)和癫痫发作(2%)。ECPR 的患者易发生ABI：一项针对 78 项研究(2008-2019 年)的荟萃分析显示，缺血性卒中、脑死亡和 ICH 的患病率相似，尽管该研究中ABI 的总体患病率更高 (27%)。我们观察到 2009 年至 2019 年间ECPR的患者增加了18倍，因为越来越多的证据表明 ECPR 优于传统心肺复苏术。合并ABI和脑死亡的发生率较传统心肺复苏术下降，而脑血管事件，如缺血性脑卒中和颅内出血的发生率保持不变(图1)。由于ECPR的存活率在现代得到了改善，这些流行病学数据会指向更好地选择可能会更多获益ECPR的患者，以及更规范的实践和经验，而预防和治疗ECMO患者的脑血管并发症仍然是一个挑战。

目前的研究首次利用一个大型的国际ECPR队列来证明早期长时间高氧是ABI的一个强有力的风险因素，这导致ECMO患者的死亡率和并发症显著提高。在心脏骤停的患者中，早期和长时间的高氧(PaO2>300mmHg)与常规心肺复苏后和VA-ECMO期间(非ECPR专用)的死亡率和不良的神经系统结局有关。ELSO数据库内对2008年至2019年成人ECPR患者的回顾性分析数据显示，前24小时内较高的动脉血氧分压与死亡率增加有关。严重的高氧可能会加剧ECPR的再灌注损伤，因为它为氧自由基的形成和随后的代谢失调如神经元代谢衰竭和促炎症反应提供了更多的底物。鉴于高氧引起的ABI的临床证据和机理上的合理性，我们需要进行临床试验，以确定ECPR患者前24小时内的最佳氧合目标，因为前24小时内缺血再灌注损伤风险最高。

有趣的是，我们没有发现患者使用ECMO前的缺氧是单独预测复合ABI、缺血性中风或ICH的独立因素。心脏骤停会导致暂时性的全身缺氧和低脑灌注。尽管ECMO前缺氧在机理上介导了缺氧性脑损伤(HIBI)和随后的脑死亡，但缺氧并没有增加脑血管事件的风险(这可能是ECMO事件)，在我们的研究中，ECMO的高氧使缺氧带来的ABI风险被抵消。

高碳酸血症在ECMO中的作用是有争议的。对ELSO 登记处VA-ECMO 患者的分析显示，ECMO 前PaCO2<30 mmHg或>60 mmHg 时患者的死亡率增加。在我们的研究中，没有发现PaCO2与死亡率之间存在任何关联。关于ABI，尽管我们没有发现与ECMO与PaCO2水平有关联，但我们发现ECMO前轻度高碳酸血症(45-54mmHg)对复合ABI和缺血性中风有保护作用。PaCO2在ECPR与VA-ECMO中可能起着不同的生理作用。众所周知，高碳酸血症可增加脑血流量，在一项II期随机对照试验中，与心脏骤停后患者的常规氧浓度相比，心脏骤停后患者24小时神经元和胶质损伤生物标志物(血清神经元特异性烯醇化酶和S100b)的血清水平降低。因此，在冠状动脉周围的轻度低氧可能会减弱ABI的风险，尽管我们的研究结果并不支持其作为ECMO的一个可调节因素的效用。

尽管在单变量分析中，ABI患者的delta PaCO2略高于非ABI患者，但调整后delta PaCO2与ABI或死亡率无明显关联。通过协议化的神经监测和频繁的ABG采集，我们曾报道，VA-ECMO患者的delta PaCO2增大与ICH显著相关(OR=2.69；95%CI=1.18-6.13)，但与复合ABI或死亡率无关。然而，Tonna等人发现，更大的delta PaCO2与更差的ECPR生存率有关。缺乏一致性表明，围手术期的delta PaCO2可能是一种非特异性的现象，PaCO2管理策略应在具有细化ABG数据和足够样本量的前瞻性研究中进一步探讨。

我们系统地调查了ABI、ABI亚型和死亡率的其他风险因素。除了ECMO的缺氧和严重的高氧之外，ECMO前较低的pH值和ECMO需要RRT与复合ABI密切相关。据报道，ECMO前的pH值是一个独立的生存预测因素，pH值≥7.0与ECPR患者的神经系统结局有关。特别是在心脏骤停后有严重代谢性酸中毒的ECPR患者中，ECMO前的pH值可能与骤停前脑缺氧/缺血时间函数关系。RRT反映了血流动力学不稳定和缺乏足够的灌注造成的急性肾衰竭，这也是ABI的风险因素。肥胖也与缺血性中风有关。虽然肥胖的病理基础是通过促进血栓形成和促炎症反应而缺血性卒中产生影响，但肥胖患者在插管时也可能出现插管延迟，低流量时间延长，这增加了缺血性ABI的可能性。ICH的主要危险因素是心房颤动和ECMO伴高氧血症，表明抗凝剂的使用以及VA-ECMO期间的再灌注损伤可能导致缺血性卒中的出血性转化。

该研究有几个局限性。这是一项回顾性研究。我们没有获得许多Utstein的变量，例如心肺复苏术的持续时间和质量，这可能与ABI的心脏骤停相关发展密切相关。此外，有关心脏骤停病因和功能性神经系统结局(如脑功能类别)的数据也可用于分析。我们缺乏精细的ABG数据，因为ELSO注册表仅收集ECMO前和ECMO中的数值，这使我们无法评估变异性或时间趋势(例如变化率或高氧持续时间)。ELSO登记处不收集抗凝数据，这是ICH的另一个重要危险因素，我们无法在分析中进行调整。此外，正如以前的研究所提示的那样，由于缺乏对神经系统诊断的裁定和各中心的标准化神经监测方案，很可能低估了ABI的频率。由于该研究是回顾性的，在缺乏有关 ABI 时间的信息的情况下，高氧与ABI之间的关联并不是因果关系。尽管如此，我们的研究对文献做出了重大贡献，因为它利用了一个大型国际队列，该队列有足够的能力来捕捉ECMO中心的临床实践差异。

结论

在迄今为止规模最大的国际ECPR患者队列中，我们发现严重的高氧血症(≥300mmHg)与急性脑损伤和死亡率相关。然而，ECMO插管前后的二氧化碳水平和二氧化碳的变化同ABI无关。考虑到心脏骤停后再灌注损伤的风险，ECPR的早期供氧实践和最佳阈值值得在前瞻性试验中进一步研究。

图1. （A）体外心肺复苏（ECPR）的利用和急性脑损伤（ABI）发生率的趋势，以及（B）个体ABI类型的发生率。使用Cuzick的非参数趋势检验评估趋势。年度ECPR量增加（p趋势=0.003），而ABI发病率下降（p趋势=0.023）。脑死亡发生率降低，缺血性卒中增加，而ICH和癫痫发作的发生率不随时间变化。

图2(A) ECMO PaO2和(B) ECMO PaCO2的直方图。缩写：ECMO，体外膜氧合。

图3（A）急性脑损伤（ABI）、（C）缺血性卒中、（C）颅内出血（ICH）的多变量模型森林图。点代表调整后的几率，括号代表95%的置信区间。星号标志着P<0.05的变量。

述评：

目前，越来越多的医学中心开始在CPR患者中使用ECMO进行高级生命支持，我们称之为ECPR，但在ECPR期间，ECMO的氧浓度设置标准还存在较多争议，尤其是CPR期间引起的急性脑损伤，氧浓度的设置尤为重要。该研究表明，严重的高氧血症(≥300mmHg)与急性脑损伤和死亡率相关，但仍然需要对300mmHg以下的氧分压进行分层研究，以尽可能的降低高氧血症对器官造成的损害。然而，有趣的是，对于ECPR患者来说，ECMO插管前后的二氧化碳水平和二氧化碳的变化同ABI无关。

因此，在不增加低氧血症并满足器官氧供的基础上，对于ECPR患者来说，我们应当尽可能的降低ECMO的氧浓度，尤其是避免出现氧分压大于300mmHg的情形，以保证CPR患者出现严重的急性脑损伤或使得原有的急性脑损伤加重，但这类患者的氧浓度降低到何种水平合适，这需要更大规模的临床研究进行评价。

翻译：陈哲、张贵超

校对：张宇轩

述评：石文剑

原始文献：   Shou, BL, Ong, CS, Premraj, L, et al. Arterial oxygen and carbon dioxide tension and acute brain injury in extracorporeal cardiopulmonary resuscitation patients：Analysis of the extracorporeal life support organization registry. J HEART LUNG TRANSPL. 2022；doi：10.1016/j.healun.2022.10.019