临床研究｜JAMA子刊发表周胜华教授团队中国原创H-REPLACE研究

继“国之名医”、中南大学湘雅二医院周胜华教授团队在去年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology）年会最具影响力的论坛Late Breaking Clinical Trials发布由中国21家中心完成的随机对照H-REPLACE研究并受到大会热烈反响之后，2月10日国际顶级杂志JAMA Network Open发表了这一研究的详细结果，来自伦敦帝国理工学院的国际著名心脏病专家Otavio Berwanger教授在同期发表述评高度评价了该研究的临床意义，认为该研究为进一步验证假说研究提供了非常有价值的证据。

随着胸痛中心建设的普及和发展，急性冠脉综合征（ACS）患者的救治时间已得到了极大的缩短，但仍有部分患者因多种因素错过急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的最佳窗口期，延误治疗。近5年，在中国只有大约1/3(29.8%-38.9%)的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者接受了急诊PCI手术，其余绝大多数的患者未能获得及时的血运重建治疗。针对这部分错过最佳窗口期、等待PCI的时间内的ACS患者，选择安全有效的个体化、精准化治疗方案，使患者获益最大化一直是临床努力追求的目标。

依诺肝素已被国内外多版指南推荐用于ACS急性期错过急诊血运重建的ACS患者（Ⅰ，A)。然而低分子肝素多需医务人员协助患者皮下注射，不便于该类患者的院前管理。利伐沙班是全球第一个口服Xa因子抑制剂，可高度选择性直接抑制Xa因子，从而终止凝血级联反应，形成抗凝作用，具有口服、方便等优势。然而，利伐沙班能否替代低分子肝素应用于该类人群尚缺乏循证证据。

H-REPLACE 研究“Effect of Rivaruxaban vs Enoxaparin on Major Cardiac Adverse Events and Bleeding Pisk in the Acute Phase of Acute Coronary Syndrome: The H-REPLACE Randomized Equivalence and Noninferiority Trial”是国际上首个对比评估小剂量利伐沙班或低分子肝素在 ACS急性期院内短期抗凝安全性及有效性的前瞻性、多中心、开放标签、随机、主动对照、非劣效可行性研究。H-REPLACE研究表明，在错过急诊PCI治疗时间窗或等待择期PCI治疗的ACS患者中，小剂量利伐沙班（5mg bid）口服在急性期内短期抗凝治疗不劣于皮下注射低分子肝素（LWMH）（1mg/kg q12h）。该研究结果增加了ACS急性期患者抗凝治疗策略的选择方案。

研究方法

研究纳入了 2055例错过急诊PCI治疗时间窗或等待择期PCI治疗的ACS患者，其中2046例完成了研究随访。患者在接受双联抗血小板治疗（阿司匹林100mg qd +氯吡格雷75mg qd）基础上，1:1:1随机分为LWMH（1mg/kg q12h）组（n=680）、利伐沙班（2.5mg bid）组（n=683）和利伐沙班（5mg bid）组（n=683）。短期院内抗凝治疗平均3.7天，随访6个月。

主要安全性终点是6个月的出血事件，包括ISTH大出血事件、ISTH 临床相关非大出血事件、ISTH 小出血事件。主要有效性终点是6个月的主要心血管不良事件（MACEs），包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、再次血运重建、卒中。

次要疗效终点还包括全因死亡、心源性住院。

研究结果

主要安全性终点：LWMH组、利伐沙班2.5mg组、利伐沙班5mg组分别有46 (6.76%)、32 (4.69%)、36 (5.27%)例发生出血事件，相比LWMH，两个小剂量利伐沙班组均不劣于LWMH组[利伐沙班2.5mg vs LWMH: HR 0.68 (0.43-1.07)，非劣效p=0.005；利伐沙班5mg vs LWMH: 0.88 (0.70-1.09)，非劣效p=0.001]。

主要有效性终点：LWMH组、利伐沙班2.5mg组、利伐沙班5mg组分别有23 (3.38%)、16 (2.34%)、14 (2.05%)例发生MACEs，相比低分子肝素，利伐沙班5mg组在降低MACEs方面不劣于LWMH组[HR 0.60 (0.31-1.16)，非劣效p=0.02]，而利伐沙班2.5mg在有效性上未达到非劣效[HR 0.68 (0.43-1.07)，非劣效p=0.05]。

次要疗效终点：三组均未观察到致命性出血事件，ISTH大出血事件各组均极少且类似。全因死亡及心源性住院各组事件数相似。

界标分析：针对住院期间及入组30天两个时间点进行了Landmark分析等事后分析，结果显示两个低剂量利伐沙班组相比依诺肝素在30天安全性方面达到了优效性[利伐沙班2.5mg vs LWMH: HR 0.18(0.04-0.81), p=0.03；利伐沙班5mg vs LWMH: HR 0.42(0.20-0.90), p=0.03]。

研究结论

针对错过急诊PCI治疗时间窗或等待择期PCI治疗的ACS患者，小剂量利伐沙班5mg组短期口服抗凝在6个月安全性及有效性方面不劣于传统皮下注射的LWMH，有助于为未来大规模确证性临床研究设计提供证据。

研究意义   

H-REPLACE 研究是中国原创、国际上首个对比评估小剂量利伐沙班和低分子肝素在 ACS急性期院内短期抗凝安全性及有效性的前瞻性、多中心、开放标签、随机、主动对照、非劣效可行性研究，填补了新型口服抗凝药在ACS急性期应用的证据空白。

此外，该研究证实小剂量利伐沙班口服抗凝可成为替代传统低分子肝素抗凝的新的抗凝手段；来自伦敦帝国理工学院的的知名专家Otavio Berwanger教授同期杂志发表述评，对该创新成果极其意义给予充分肯定。述评写到：“H-REPLACE研究为ACS急性期抗凝策略提供了新思路及进一步深入研究的空间”。

针对中国农村基层及发展中国家因转运延迟等因素错过急诊PCI时机或等待择期PCI治疗的急性冠脉综合征患者，H-REPLACE研究为其院前抗栓策略提供了一种可供选择的ACS急性期“简式抗凝”新方案。

编辑：沙丽娜

审核：赵晓华

责编：赵丽萍

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