达雷妥尤单抗D2疗法对达雷妥尤单抗难治性RRMM患者的疗效

1、背景介绍

多发性骨髓瘤(MM) 大多数患者会经历疾病复发，并需要多种治疗方案，MM的病程特征在于随后更具侵袭性的疾病和在连续治疗方案后更短的缓解期。

MM患者可以从以前的治疗方法中使用的药物重新治疗中获益，这一点得到了用硼替佐米和来那度胺或Dara单抗重新治疗的患者的疗效数据的支持，尽管Isatuximab单药在Dara单抗难治性MM患者中使用后没有显示任何客观反应，53%显示疾病稳定。

Dara单抗具有不同的作用机制，包括免疫介导的作用(涉及补体依赖性细胞毒性、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和抗体依赖性细胞吞噬作用)、诱导凋亡；以及靶向和消耗CD38阳性调节免疫抑制细胞的免疫调节功能，有反应的患者中T细胞扩增和活化。在临床上， Dara单抗作为单一药物以及与免疫调节药物(IMiDs)和蛋白酶体抑制剂(PIs)联合使用，在RRMM患者D2再治疗的临床疗效中表现出活性。本研究分析了在Dara单抗难治性RRMM患者中，基于Dara单抗再治疗(D2)的临床疗效。

2、患者和方法

这项回顾性研究是在美国堪萨斯大学医学中心与美国骨髓瘤研究创新合作组织(USMIRC)合作进行的。该研究纳入2015年9月至2022年1月期间43名患者，入选标准包括在接受 Dara单抗治疗期间复发并在堪萨斯大学卫生系统接受基于Dara单抗的治疗的RRMM患者。首次使用Dara单抗的患者在复发时，在开始使用Dara单抗前没有暴露于Dara单抗或任何CD38单克隆抗体。

在数据分析中使用了描述性统计，以了解患者特征、疾病过程和结果。如果在诊断时或使用D2治疗前的任何时候进行的常规细胞遗传学检查或荧光定量分析显示有del(17p)，t(4；14)，t(14；16)，t(14；20)或1q扩增的患者被定义为高危MM（HRMM）。使用IMWG(国际骨髓瘤工作组)标准评估反应。总缓解率(ORR)定义为患者达到严格完全缓解(sCR)、完全缓解(CR)、非常好部分缓解(VGPR)或部分缓解(PR)。

3、结果

NO.1    患者特征

中位年龄为65岁，29名(67%)患者具有IgG同种型，20名(47%)患者患有R-ISS III期疾病，18名(42%)患者具有高危细胞遗传学，10名(23%)患者患有髓外疾病(EMD)。

在首次接受基于Dara单抗的治疗之前， Dara单抗初治患者的中位既往治疗线(LOT) 为2线(1-8) ，而D2之前的中位LOT为4线(2-14) 。第一次基于Dara单抗治疗结束和D2治疗开始之间的中位间隔时间为1个月(0.25-39) 。

在患者之前接受的Dara单抗联合治疗中，31名(72%)患者接受了联合治疗。然而，其中27人(63%)接受了FDA批准的与IMiD或PI的联合治疗，而另外4名患者接受了正在进行的临床试验中的Dara单抗与nivolumab的联合治疗，还有12名(28%)患者接受了Dara单抗单药治疗。之前治疗的剂量和频率是基于FDA批准的治疗RRMM的试验。

40名(93%)患者对PI难治，36名(84%)对硼替佐米难治，20名(47%)对卡非佐米难治。

36名(84%)对IMiD难治，34名(79%)对来那度胺难治。23人(53%)对泊马度胺难治。

34人(79%)对PI和IMiD双重难治，33人(77%)为三类难治，9人(21%)为五类难治。

32名(74%)患者在D2之前曾接受过自体干细胞移植，而11名(26%)患者接受了不同的BCMA靶向治疗，如CAR-T、ADC或BiTE。

43例患者均接受以下D2方案：19例患者接受DPd，17例患者接受DKd，6例患者接受DVd，1例患者接受DRd。

NO.2    Dara单抗初治RRMM患者的治疗

根据纳入标准，本研究中的所有RRMM患者都接受了基于Dara单抗的治疗作为优先治疗；12例(28%)接受单药Dara单抗治疗，31例(72%)接受Dara单抗联合治疗。

在第1次以Dara单抗为基础的治疗前，LOT为2线(1-8)。16例(37%)患者获得VGPR或更好，总缓解率ORR为65%。首次缓解的中位时间为27 (15-56)天。Dara单抗初治RRMM组的中位缓解持续时间(DOR)为12.4个月(95% CI为5.8-24.8)，而复发/疾病进展的中位时间为6.77个月(95% CI为4.57-12.97)。对于R-ISS III期患者，ORR为65%；对于I/II期患者， ORR为65% 。

NO.3    D2在RRMM的疗效和生存获益

中位随访时间为19.5个月(IQ范围10.3-25.93)。

可评估患者(n = 43)的D2缓解率为49%。三名(7%)患者获得CR，三名(7%)患者获得VGPR，15名(35%)患者获得PR 。首次缓解的中位时间为28天(范围为14-77天)。

在对治疗有反应的D2组患者(n=21)中，13名(62%)患者先前对基于Dara单抗的治疗有反应，其中包括5名(23%)患者达到或超过VGPR，8名(38%)患者达到PR。

D2组中8名(38%)有反应患者对既往Dara单抗基础治疗无反应，其中包括1名(5%)患者达到≥VGPR，7名(33%)患者达到PR。对于D2组的应答者，最常见的方案是DPd (n=11，52%)，其次是DKd (n=9，43%)和DVd (n=1，5%)。

在那些对治疗有反应的患者中，从先前基于Dara单抗的治疗到D2治疗的中位时间为1.25(范围0.25-25)个月，而对于那些对先前基于Dara单抗的治疗无反应的患者，中位时间为0.25 (0.25-39)个月。

对于R-ISS III期患者， ORR为55% ，而对于I/II期患者， ORR为45%。

D2组的中位PFS为7.97个月(95% CI为5.23-NA)， OS为32.6个月(95% CI为19.5-NA)。

对于那些有PR和更好的反应者，与无反应者相比，中位PFS未达到 vs 5.2个月(HR 0.17，95% CI 0.05-0.58；P=0.0017)。

而有反应者中位OS未达到，而无反应者中位OS为32.6个月(HR 0.63，95% CI: 0.18，2.28；p=0.48)。

NO.4    安全性

总的来说，D2组显示出与以往试验中观察到的相似的安全性。淋巴细胞减少症是最常见的III级或以上的治疗性不良事件（AEs），在24名（56%）患者中观察到。其他III级或以上的血液学AE是中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症，分别在37%、23%和21%的患者中观察到。在接受DPd和DRd的患者中，III/IV级AE包括中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症和贫血，分别在75%、55%和20%的患者中观察到。而在DKd组，最典型的III/IV级AEs是淋巴细胞减少症、贫血和血小板减少症，分别在56%、24%和24%的患者中观察到。非血液学AEs包括一过性肝功能检查升高、高血压、心衰、周围神经病变和胃肠道症状。16%的患者出现了输液相关反应，而且都是I级。没有观察到与治疗相关的死亡。

4、讨论

本研究分析表明，D2在RRMM中对Dara单抗难治的患者（无论他们是否对Dara单抗有反应）具有疗效，其中包括21例(49%)患者对再治疗的反应达到PR或更好，而12例(28%)患者达到疾病稳定。这里的结果支持一项报道的研究，其中38%的患者对Dara单抗再治疗(D2)达到PR或更好的效果。既往的回顾性研究也评估了Dara单抗再治疗(D2)在达到≥PR的患者中的疗效，这些研究中的ORR在37%-65%之间。在Dara单抗难治性RRMM中使用isatuximab作为单药进行治疗的II期前瞻性研究未显示出客观应答。不同研究之间应答率的差异可能是由于应答评估标准不同、患者队列规模、患者选择偏倚等因素以及与Dara单抗一起使用的其他药物的影响所致。

本研究研究包括33名(77%)三类RRMM患者；这些患者D2治疗后的中位PFS和OS分别为8个月和32.8月。这些结果与Nooka等人以前发表的数据相当，在那些对Dara单抗和/或泊马度胺队列难治的患者中，使用DPd再治疗的中位PFS和OS分别为5.7月和15.2月。而对Dara单抗和泊马度胺都难治的患者，中位PFS和OS分别为3.3个月和13个月。

对于使用Dara单抗的再治疗，冲洗期可能很重要，以使得CD38高表达的骨髓瘤细胞克隆的扩增。这个冲洗期也可能有利于其他免疫抑制性CD38+调节性免疫细胞的扩增，包括骨髓源性抑制细胞、调节性T细胞和调节性B细胞，这些细胞与Dara单抗的免疫调节反应有关联。

在本次分析中，没有观察到那些接受D2再治疗的患者有很长的冲洗期，所有患者的中位时间为1个月。对D2治疗有反应者的冲洗期为1.25个月（0.25-25）。由于分析的回顾性，这些数据仅限于daratumumab强化治疗实践，或者由于使用了Dara单抗的不同组合。

5、总结

D2对Dara单抗难治性RRMM患者的疗效已得到证实。尽管本研究无法确定Dara单抗对其他抗骨髓瘤药物的额外获益，但这增加了再次利用Dara单抗与不同类别的抗骨髓瘤药物联合使用的可能性，以在Dara单抗难治性RRMM患者中产生应答。这些结果支持在前瞻性随机临床试验中进一步评估D2再治疗的疗效，以验证这些发现。