“现货型”BCMA CAR-T 的初步临床数据

2023年1月23日，Nature Medicine上发表了Allogene Therapeutics的同种异体BCMA CAR-T候选产品ALLO-715的1a期试验具体数据。

UNIVERSAL研究是一项针对经过CD52单抗(ALLO-647)预处理的r/r MM患者的剂量递增试验。此次公布的中期数据涵盖前48名入组患者，截止时间为2021年10月。所有接受治疗的患者都对最后一线治疗无效，且未使用桥接疗法，入组到给药时间约为5天。此次ALLO-715来自三个健康供体。

其CAR-T制剂包括：单剂量ALLO-715和FCA39淋巴细胞耗竭(标准flu/cy加39mgALLO-647)或FCA60淋巴细胞耗竭(标准flu/cy加60mgALLO-647)。

DL1到4的剂量安排如下图。（1M为10^6个CAR-T细胞）

耐受性结果：

DL2的CA39方案组中，观察到第8天5级真菌肺炎(与LD相关)的剂量限制毒性(DLT)。

疗效数据：

此次试验中位随访10.2个月。

整体来说，ORR约55.8%；15例患者(34.9%)达到效果较好的部分缓解或更好(VGPR+)；

不同递增剂量组中，出现缓解的患者比例分别为：DL1为0/3；DL2为2/7(28.6%)；DL3为19/27(70%)；DL4为3/6(50%)。其中，DL2的患者缓解较好。与低剂量水平(DL1和DL2)相比，DL3剂量下的扩增数值更高。

在DL3组接受FCA60方案的24名患者中，17例(70.8%)患者有缓解，其中11例(45.8%)有非常好的部分缓解或更好的缓解，6例(25%)达到CR或者sCR。中位缓解时间为8.3个月。

在14例达到VGPR或更优最佳反应的患者中评估最小残留疾病(MRD)， 13例MRD阴性(93%)。

在去年11月底的R&D展示活动中，Allogene更新了该试验的其他整体数据。截至2022年10月，中位随访时间达到14.8个月，在FCA60队列中ORR达67%，VGPR+为42%，且所有VGPR+都是微小残留病(MRD)阴性。应答的中位持续时间为9.2个月，最长持续应答时间为24个月。

不良事件：超过20%患者发生AE。38例(88.0%)患者报告≥3级不良事件。CRS比例约为55.8%，包含24例患者；有1例≥3级事件(2.3%)，6例患者(14%)发生神经毒性，无≥3级事件。23例(53.5%)患者发生感染，其中10例(23.3%)≥3级。

对标产品疗效数据：

Abecma(ide-cel)：其获批依靠的是关键性2期KarMMa研究的临床数据。

在100位可评估疗效患者中，ORR达到72％，sCR为28%。患者产生迅速而且持久的应答的中位时间为30天，中位缓解持续时间为11个月。在28位获得sCR的患者中，65％的患者缓解持续至少12个月。

Carvykti(cilta-cel)：最新为CARTITUDE-1研究的1b/2期数据。

中位随访28个月时，97名患者的ORR保持在98%左右，sCR值达到82.5%。其中29名患者进入的是1b期研究。随访28个月时的PFS和OS率分别为54.9%和70.4%。随访时间暂不足以明确中位OS和PFS。所有亚组的总体缓解率都很高(95.1%-100%)。

对比

疗效：ORR值没能达到两款自体CAR-T的水平，但是目前患者数量较少，还是要看2期试验是否会对患者入组条件或者CAR-T制剂的配方进行调整。

安全性数据：ALLO-715的CRS仅略低于自体BCMA CAR-T。

持久性：ALLO-715的延长细胞减少率为19%，数据类似自体CAR-T。

可及性：此次试验证明其能够在中位数5天内完成从入组到开始观察给药。相对CARTITUDE-1中的32天，有显著差异。同时，所有患者均接受了治疗，相对ide-cel和cilta-cel在白细胞分离和CAR - T输注之间的退出率分别为9%和14% 。

桥接治疗：接受ALLO-715的患者在等待期间未进行桥接治疗。相比，在 CARTITUDE-1研究中，75%的患者接受了桥接治疗，虽然其中34%的肿瘤负担减轻，但是均未达到CR；KarMMa中则是88%。

小结

就目前的数据而言，Carvykti的疗效还是具有压倒性的优势。本次数据中，ALLO-715在持久性和安全性的关键问题上和自体CAR-T打了个平手，但不知道在更大规模的试验中能否保持。

同种异体CAR-T最显著的优势应该还是在成本效益上，包括周期短、价格低、减少桥接治疗的成本、无法给药的风险低等等。感觉在安全性足够的前提下，如果从平衡经济负担和治疗效果的角度来看，同种异体BCMA CAR-T商业化的真正阻碍或许是那些数量众多的BCMA双抗/三抗？

参考文献：

1.Mailankody, S., Matous, J.V., Chhabra, S. et al. Allogeneic BCMA-targeting CAR T cells in relapsed/refractory multiple myeloma: phase 1 UNIVERSAL trial interim results. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-022-02182-7

2.Martin T, Usmani SZ. Ciltacabtagene Autoleucel, an Anti-B-cell Maturation Antigen Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy, for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: CARTITUDE-1 2-Year Follow-Up. J Clin Oncol. 2022 Jun 4:JCO2200842. doi: 10.1200/JCO.22.00842. Epub ahead of print. PMID: 35658469.

3.Manier S, Jurczyszyn A, Vesole DH. Bridging Chemotherapy: Multiple Myeloma. 2022 Feb 7. In: Kröger N, Gribben J, Chabannon C, Yakoub-Agha I, Einsele H, editors. The EBMT/EHA CAR-T Cell Handbook [Internet]. Cham (CH): Springer; 2022. Chapter 24. PMID: 36122072.

来源：闲谈 Immunology 2023-02-03