COVID-19会影响男性的生育能力和性行为吗？

严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）是冠状病毒传染病（COVID-19）的原因，并已迅速蔓延到全球，给许多国家的医疗保健系统造成严重问题，数十万人死亡。在本综述中，我们讨论了文献中的数据，以了解男性生殖系统的各个区域是否可能代表SARS-CoV-2的另一个脆弱目标。研究从电子数据库（如谷歌学术、PubMed、Scopus）和 COVID-19 特定数据库（如 LitCovid）中检索，直到 31 年 2021 月 2 日。看来SARS-CoV-2病毒感染不仅会对呼吸系统造成损害，而且可能对调节许多生理过程的男性患者的生殖系统产生严重影响。与其他一些感染一样，SARS-CoV-<>也会导致精液质量恶化和氧化应激（OS）水平升高。然而，由于研究数量有限，目前尚不清楚精液参数的这种恶化是暂时的还是随着时间的推移而持续。在冠状病毒感染后监测患者的生殖功能以避免将来出现生殖健康问题当然很重要。

ACE-2、TMPRSS-2 和雄激素受体

血管紧张素转换酶 2 （ACE-2） 以其通过肾素血管紧张素醛固酮系统调节血压的作用而闻名，最近有报道称它作为细胞受体，允许 SARS-CoV-2 进入宿主细胞，在众所周知的 SARS-CoV-2 感染的呼吸道症状和肺部病变中起关键作用。然而，该受体也在许多其他器官中表达，包括肾脏、前列腺和肠道，这表明其他可能的人体组织是病毒感染的潜在靶标[ 4 ]。由于病毒感染会对睾丸功能产生不利影响，抑制精子发生和男性生殖激素的产生[ 5 ]，SARS-CoV-2感染可能发挥类似的功能。这也可能取决于与卵巢组织相比，ACE-2在睾丸中高表达。研究表明，与女性相比，男性更容易感染SARS-CoV-2。这可能部分取决于雄激素受体（AR）的激活，该激活增加了跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS-2）的表达，TMPRSS-1是一种负责启动病毒刺突（S2）蛋白的蛋白酶，通过与ACE-6结合对宿主细胞感染至关重要[ 7 ， 2 ]。事实上，前列腺癌研究数据表明，编码TMPRSS-8的基因受AR调节，AR能够增加其表达[ 2 ]。由于ACE-1对S2蛋白外域的高亲和力，SARS-CoV-2有可能感染任何表达ACE-9蛋白的细胞[ 1 ]，引发一连串病毒反应，导致炎症（例如病毒性睾丸炎），随后出现睾丸功能障碍。病毒性睾丸炎已在死于SARS-CoV-2003感染（10年SARS流行的病毒）的患者中得到证实[ 11 ， 19 ]。有趣的是，对 COVID-2 患者睾丸的尸检显示明显的生精肾小管损伤、Leydig 细胞减少和轻度淋巴细胞炎症。然而，RT-PCR分析发现，在大多数（90%）病例的睾丸中没有SARS-CoV-2病毒的证据。使用电子显微镜分析也没有发现SARS-CoV-12的证据[ 2 ]。这些发现可能突出了SARS-CoV-19在这些患者中发现的睾丸改变中的间接作用。特别是，在睾丸中发现的损害可能不是由于组织中存在病毒，而是由于 COVID-2 患者的炎症风暴特征。这也可以通过在一个SARS-CoV-<>阳性睾丸样本中发现的间质纤维化来解释。

此外，由于最近的一项研究显示不育男性睾丸中的ACE-2 mRNA表达较高，因此有人提出，SARS-CoV-2感染可能通过ACE-2激活的途径导致男性生殖障碍，而患有生殖障碍的男性可能更容易感染SARS-CoV-2。此外，同一项研究确定了生殖细胞、Sertoli 细胞和 Leydig 细胞中的 ACE-2 表达，发现 ACE-2 的表达水平与患者年龄之间存在相关性。特别是，ACE-2在20-30岁患者中表达较高，而在60岁患者中非常低[ 13 ]。这项研究表明，年轻男性患者因SARS-CoV-2感染而发生睾丸损伤的风险更高。

如前所述，TMPRSS-2促进SARS-CoV-2进入宿主ACE-2阳性细胞[ 7 ]。COVID-19病程显示严重程度和死亡率存在性别特异性差异[ 14 ]，表明性激素在调节SARS-CoV-2感染反应方面具有潜在作用。一些作者已经表明雄激素敏感性与COVID-19疾病进展之间存在关联[ 15 ]，最近的临床研究表明，高雄激素表型可能与更高的病毒载量、更大的病毒传播和肺部受累的严重程度相关[ 6 ]。事实上，睾酮 （T） 增强了肺细胞表面关键细胞受体（例如 ACE-2）的表达，导致男性感染发生率更高。此外，T还阻碍IL-6和TNF-α的活性，防止“细胞因子风暴”，这是COVID-19死亡的主要原因。因此，随着年龄的增长观察到的T水平逐渐下降可以解释老年男性死亡率较高的原因[ 16 ]。此外，ACE-2 在 Leydig 细胞表面的存在解释了感染引起的睾丸损伤，并具有重要的激素影响：Leydig 细胞的减少导致 T 水平降低，伴随着黄体生成素 （LH） 水平的升高，从而导致高促性腺激素性腺功能减退状态的发展[ 17 ]， 反过来，COVID-19患者的预后较差[ 18 ]。

AR活性被认为是TMPRSS-2基因转录的必要条件，因为在人类中没有其他已知的TMPRSS-2基因启动子[ 19 ]。此外，非洲、高加索和亚洲人群之间AR基因CAG重复序列的长度存在种族差异，这可以调节受体本身的活性[ 20 ]。事实上，一般人群中雄激素敏感性的差异可能是理解男性疾病严重程度更高和某些种族死亡率较高原因的重要因素 。

综上所述，这些数据为SARS-CoV-2感染和男性生育能力改变的潜在方式提供了强有力的背景，为调查SARS-CoV-2男性相关生殖障碍的作用开辟了新的途径。

精液标本中的SARS-COV-2

迄今为止，只有两项研究在精液标本中发现了SARS-CoV-2。这些患者处于感染的急性期或从严重疾病中恢复[ 21 ， 22 ]。然而，另一项分析感染急性期精液样本的研究未在精液中检测到SARS-CoV-2[ 23 ]。同样，另一项研究没有在 COVID-2 患者的精液中检测到 SARS-CoV-19 RNA，包括两名急性 COVID-19 感染患者的精液样本。此外，中度感染的受试者表现出精子质量受损，提示轻度COVID-19感染不太可能影响睾丸和附睾功能，而中度感染后精液参数可能会受损[ 24 ]。这些发现与许多其他研究一致，在这些研究中，在COVID-2患者的精液标本中未发现SARS-CoV-19 RNA 。

Ruan等人[ 32 ]调查了康复的COVID-19男性患者可能直接参与泌尿生殖系统的情况。他们在尿液、表达的前列腺分泌物（EPS）和精液样本中没有发现SARS-CoV-2 RNA。然而，自康复以来时间长（≥90天）的患者精子总数较低。在另一项研究中，尽管 COVID-19 患者的精子形态显着降低，但在精液样本中未检测到 SARS-CoV-2。感染治疗前患者的血清FSH、LH和T水平显著低于对照组。然而，感染治疗后荷尔蒙水平恢复到正常值。治疗前激素水平低可能与COVID-19导致的急性患者应激有关[ 33 ]。

这些研究表明，SARS-CoV-2不会直接感染睾丸，但仍有可能由于COVID-19感染导致男性不育而间接导致睾丸损伤。

睾丸和男性生育能力

睾丸也可能是SARS-CoV-2的潜在目标，导致睾丸损伤和潜在的男性不育症。事实上，Li等人通过研究SARS-CoV-2感染患者的睾丸和附睾标本的尸检，显示存在间质性水肿、充血、睾丸红细胞渗出和附睾。此外，他们发现生精小管内的凋亡细胞增加，睾丸组织间质细胞中CD3和CD68白细胞的浓度增加。还观察到精子浓度降低，IL-6、TNF-α和MCP-1水平升高[ 34 ]。同样，最近的另一项研究调查了10例因SARS-CoV-2感染引起的严重急性呼吸综合征而死亡的患者，发现睾丸和附睾形态改变，精子细胞、精单体、Sertoli细胞改变以及OS增加[ 35 ]。这两项研究表明，在患有严重 COVID-19 疾病的患者中，SARS-CoV-2 可能会改变精子参数，增加睾丸炎症。然而，在这些患者中发现的形态学改变也可能归因于OS和/或许多患者报告的合并症的存在。++

范等人想研究这样的过程是否也会以某种方式影响男性生殖系统。从分析中，他们发现ACE-2受体在睾丸中的肾小管细胞，Leydig细胞和生精导管细胞中特别表达。这表明在感染期间，病毒可能与生殖系统的这些细胞结合，并对肾脏产生负面影响[ 36 ]。由于这些影响，应调查年轻男性患者睾丸组织的任何损伤。为此，应探讨SARS-CoV-2病毒和精子参数损伤的影响。事实上，只有少数研究对这个问题进行了研究，这方面的知识是不完整的。然而，我们分析了一些研究报告SARS-CoV-2感染后出现生育问题的可能性的研究。特别是在Accci等人的工作中，对43个人进行了精液分析，他们发现18.6%的患者是无精子症患者，而7%的患者是少精子症，精子少于2万/ mL，总体而言，25.6%的患者是寡隐精子。这项研究表明，从 COVID-19 中康复的男性中有四分之一的寡隐精子症表明与疾病严重程度有关。然而，正如作者所建议的，在这些患者中发现的无精子症的发生可能是由于抗生素、抗病毒药物、氯喹、皮质类固醇和免疫调节剂药物用于治疗这些患者[ 37 ]。

此外，Erbayand等人报告了SARS-CoV-2感染前后进行的精液分析数据。他们发现轻度症状组的进行性运动和总活力下降。此外，他们还发现所有精子参数均显著减少，包括中度症状组的精子量[ 38 ]。同样，Pazir等人检查了24名从COVID-19中康复的男性。从数据分析来看，与 COVID-19 之前的值相比，COVID-19 后的总精子活力和活动精子总数显着下降。此外，研究发现，即使在COVID-2感染期间没有发热症状的受试者中，SARS-CoV-19感染后精子浓度显著下降，总活力也显著下降[ 39 ]。最后，可以想象抗病毒药物（例如洛匹那韦/利托那韦）或羟氯喹对精液参数的影响。事实上，虽然没有直接证据表明这些药物对雄性生殖系统有影响，但已经表明洛匹那韦/利托那韦联合治疗会在大鼠睾丸中诱导氧化损伤，导致这些动物的精子特征和睾丸完整性发生变化[ 40 ]。

阳痿

勃起组织富含内皮衬里的血管，也可能受到COVID-19引起的广泛内皮功能障碍的影响 。事实上，ACE-2和TMPRSS-2基因在内皮细胞上表达[ 42 ]，这可能解释了为什么COVID-19感染会导致勃起功能障碍。免疫血栓形成可能潜在地影响血管，引发内皮功能障碍，从而损害血管功能并促进进展为更严重的勃起功能障碍。COVID-19 的其他心血管并发症，如心肌病和心肌炎，即使在急性期结束后也可能导致勃起功能障碍，可能成为长期心血管疾病。其他潜在因素可能导致COVID-19患者的勃起功能受损，例如肺纤维化导致血管床缺氧[ 43 ]，这是COVID-19的一种表现，可能对性健康产生不利影响。在这方面，Kresch等人的研究首次证明了在人类最初感染后很长时间内阴茎中存在COVID-19病毒。透射电子显微镜 （TEM） 分析显示 COVID-19 阳性患者的血管内皮细胞附近存在细胞外病毒颗粒。值得注意的是，在从 COVID-19 阴性男性获得的组织中未检测到病毒颗粒。此外，免疫组织化学显示，与阴性男性相比，COVID-19阳性男性海绵体中的eNOS基因表达降低[ 42 ]。同样，Sansone 等人认为勃起功能障碍可能是 COVID-19 感染的短期和长期并发症。在这项研究中，数据是从匿名的基于网络的问卷中检索的，该问卷调查了 7 年 4 月 2020 日至 19 月 44 日期间意大利受试者的心理、关系和性健康。通过对报告COVID-<>患者的问卷分析发现，阳性组勃起功能障碍的患病率高于阴性组[ <> ]。

维生素D和性激素

 1，25（OH）2维生素D3（维生素D3，维生素D的主要活性代谢物）除了在钙依赖性骨稳态中的经典功能外，还积极参与先天性和适应性免疫应答的调节[ 45 ]。事实上，维生素D3在控制“细胞因子风暴”中起着关键作用，即在不同炎症状况和COVID-19疾病中诱导的不同促炎细胞因子的循环水平突然急剧升高[ 46 ]。最近一项纳入160例成年患者的研究发现，年轻患者的维生素D状态与呼吸功能呈正相关，老年男性的T与25（OH）D呈显著正相关，支持性激素在维持25（OH）D水平中的作用[ 47 ]。事实上，目前的结果表明，与健康对照组相比，已经入院的有症状的SARS-CoV-2感染男性患者的T水平显着降低。低T水平可能是疾病严重程度的指标，正如许多其他严重疾病（如严重病毒感染）所报告的那样。事实上，与女性相比，慢性低T水平的基础疾病可能使男性的总体发病率更高、严重程度更高，死亡事件的可能性更大[ 48 ]。

T可能在调节免疫反应中起关键作用，这解释了男性对SARS-CoV-2感染的易感性更大。几项研究表明雄激素在 COVID-19 疾病严重程度中的潜在作用。特别是，男性重症患者的T水平显着降低，总T和游离T水平低与男性死亡率相关。这可能是由于低T水平可能会刺激严重COVID-19感染的更差的临床病程，从而激活该病理学中发现的细胞因子风暴 。

为了支持这些假设，我们的研究小组进行的一项研究表明，较低的维生素D值与精子活力（渐进式和总性）之间存在关联，尽管维生素D对精子活力的影响似乎不是由T介导的。在这方面，在大鼠中进行的分子研究表明睾丸中存在维生素D受体，一些横断面临床研究发现维生素D水平与精子参数之间存在关联[ 51 ]。

此外，已发现脱氢表雄酮（DHEA）及其硫酸盐（DHEAS）在炎症性疾病和急性疾病患者中起重要作用[ 52 ]。事实上，一些研究观察到COVID-19患者的皮质醇水平升高，发现高皮质醇水平与死亡率之间存在关联[ 53 ， 54 ]。DHEA的免疫调节作用是其治疗效果有待探索的有希望的目标。在这方面，动物模型显示，DHEA治疗可通过MAPK和NF-κB信号通路降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6和干扰素-΀�γ（IFN-γ）的mRNA水平[ 55 ， 56 ]。最后，一些研究发现，患有严重COVID-19疾病的男性中性激素结合球蛋白（SHBG）水平较低[ 18 ， 50 ]。这种关联可以通过以下事实来解释：SHBG可以由饮食，体重指数，胰岛素水平和年龄来调节。此外，COVID-19患者常出现肥胖，并且可能由于胰岛素抵抗而导致胰岛素水平升高，这解释了SHBG水平较低的原因[ 57 ]。此外，危重患者常因血管通透性和毛细血管渗漏增加而引起低白蛋白血症[ 58 ]，因此类似的机制可能导致SHBG水平降低。最后，SHBG水平也与甲状腺激素水平相关[ 59 ]。

氧化应激

研究表明，SARS-CoV-2病毒激活炎症反应，从而诱导OS，OS是一种常见的病理机制，通过对宿主组织的氧化损伤来破坏各种生理功能。最近的一项研究评估了 COVID-2 受试者精液、促炎和抗炎细胞因子、氧化和抗氧化参数、凋亡变量和精液质量参数中 ACE-19 酶活性的变化。有趣的是，发现精子细胞中的OS标志物高于健康受试者，并且这些改变会随着时间的推移而持续存在，并且与精子状态在体积、运动性、形态、浓度和数量方面的显着改变一起发生[ 60 ]。然而，这种改变的持续性已经随访了 60 天，少于一个精子发生周期，然后需要更多的研究来调查 OS 对 COVID-19 患者的作用更长的时间（至少 74 天）。

显然，病毒进入人体后，除了呼吸道组织损伤外，还会导致炎症过程、OS、精子损伤和死亡。这种情况的补救措施可能是通过摄入膳食补充剂来恢复氧化平衡，以抵消自由基的作用，以自然的方式发挥作用。OS介导的男性不育机制被广泛记录，并影响精子质量，破坏精子功能和形态，通过精子膜脂质过氧化，精子DNA损伤以及诱导精子凋亡途径引起精子的细胞内氧化损伤[ 61 ， 62 ]。在SARS-CoV-2感染中，过量产生活性氧（ROS）主要会触发NF-kb受体样途径。这进一步刺激细胞因子的释放，导致炎症反应增加[ 63 ]。

此外，ROS产生激活的细胞因子风暴也可能是由于受体DPP4/CD26的先天免疫作用。事实上，最近的一项研究发现DPP4和ACE-2之间存在相关性，表明这两种膜蛋白在病毒进入的发病机制中都很重要[ 64 ]。DPP4/CD26跨膜糖蛋白不仅由免疫系统的各个细胞表达，而且由全身血管、肾脏、小肠、肺、胰腺、脾脏和心脏的上皮和内皮细胞表达。ACE-2和DPP4/CD26的共表达可以解释不同冠状病毒感染患者的临床特征相似[ 65 ]。尽管缺乏广泛的病理数据，但DPP4/CD26定位与肺部炎症部位之间的这些相关性似乎在COVID-19中得到证实 。

除了SARS-CoV-2与OS之间的直接关系外，感染的治疗还包括使用利巴韦林等抗病毒药物，利巴韦林已被证明与诱导OS、T水平降低、精子发生受损以及动物和人类精子异常有关[ 67 ]。此外，利巴韦林治疗显示停止治疗后长达8个月的精子数量和精子DNA片段化减少[ 68 ， 69 ， 70 ]。然而，还应强调的是，重症 COVID-19 疾病患者通常受到许多合并症的影响，这表明在这些患者中，OS 可能与许多其他因素有关。

血管炎是睾丸炎样综合征的潜在病因

由于在静脉和动脉血管的内皮细胞中发现了ACE-2表达，因此内皮细胞是SARS-CoV-2感染的潜在靶标。这些细胞的SARS-CoV-2感染可能导致内皮炎、系统性血管炎和弥散性血管内凝血 。这也可以解释为什么COVID-19患者也报道了血栓形成和血栓栓塞的高频率 。

因此，COVID-19 患者的睾丸炎样综合征可能是 SARS-CoV-2 感染引起的血管炎/内皮炎的结果。这一假设也得到了Corona及其同事的支持[ 73 ]。事实上，对内皮细胞感染的炎症反应可以解释睾丸组织间质细胞中存在炎症细胞（CD3+和CD68+白细胞）的原因，此外，其中一些患者的α水平升高[ 6 ]。然而，在这些患者的睾丸中从未发现SARS-CoV-1。

结论和未来展望

从我们的文献综述来看，SARS-CoV-2病毒感染不仅会对呼吸系统造成损害，而且可能对调节许多生理过程的男性患者的生殖系统产生严重影响（ 表 1 ).一旦病毒颗粒进入，宿主蛋白酶如TMPRSS-2可能会发生蛋白质结构变化，也会导致精子参数恶化。更严重的SARS-CoV-2患者除了可能的呼吸系统并发症外，还可能出现肾脏和睾丸病变。我们认为，在治疗COVID-19患者的过程中，医生不仅要关注呼吸系统疾病，还要关注男性患者的生殖功能，评估性功能的状态。此外，T 调节内皮功能，因此 COVID-19 对勃起的可能影响也可能间接归因于受影响睾丸的 T 分泌减少。此外，由于较高水平的 T 也与较低水平的促炎细胞因子相关，因此 COVID-19 的描述机制可能由受影响患者遇到的性腺功能减退状态来促进。值得注意的是，我们不能肯定地说新型SARS-CoV-2直接感染睾丸，但有可能像其他病毒感染一样，这种病毒可能对生殖组织造成损害，强烈影响男性的性健康和生殖能力。另一方面，任何其他病毒性疾病都可以在几周或几个月内暂时减少精子数量。这使得难以理解在所审查的研究中观察到的精子减少是否直接由 COVID-19 引起。不幸的是，在大多数研究中，尚未进行SARS-CoV-2感染前的精液分析，因此在COVID-19患者中发现的精液改变可能在SARS-CoV-2感染之前就已经存在。此外，在大多数研究中，精液参数是在 COVID-19 恢复后短时间内（通常在不到 60 天后，远低于精子发生周期）进行评估的。因此，在从 COVID-3 中恢复 6 个月和/或 19 个月后评估质量以验证参数是否有改善，尤其是在年轻成年男性中，同样有趣。此外，重要的是要注意，没有证据表明该病毒存在于精液中，也没有证据表明该病毒可以通过精液传播。

迄今为止，我们知道SARS-CoV-2可能通过许多可能的间接方式损害人类生殖，而不是对性腺产生直接的病毒影响。由于这些原因，在冠状病毒感染后，医疗保健提供者应监测和分析患者的生殖功能，以避免将来出现生殖和男性生育问题。

Delli Muti N, Finocchi F, Tossetta G, Salvio G, Cutini M, Marzioni D, Balercia G. Could SARS-CoV-2 infection affect male fertility and sexuality? APMIS. 2022 May;130(5):243-252. doi: 10.1111/apm.13210. Epub 2022 Mar 5. PMID: 35114008; PMCID: PMC9314998.