5大药物开发失败案例！都曾是潜力大品种

来源 | 药智网

作者 | 骎丹翼

药物开发是一个既漫长又昂贵的过程，通常需要10-15年的时间，并花费10-20亿美元，而且淘汰率（attrition rate）大约在90%左右。

一项专门针对临床试验数据的研究表明，90%的药物开发临床失败可能归因于四个原因：

缺乏临床疗效（40%–50%）

毒性（30%）

类药特性差（drug-like properties，例如溶解度、渗透性、代谢稳定性和转运蛋白效应对于候选药物的成功至关重要。它们影响口服生物利用度、代谢、清除率、毒性以及体外药理学）（10%–15%）

缺乏商业需求和战略规划不佳(10%)

II期临床研究是确定药物成本的关键点。

但关键并不代表很高的预测性，II期的结果并不能很好地预测药物是否能够最终撞线，这可以由数据来体现：超过30%的进入II期研究的药物未能取得进展，即终止在II期临床；超过58%的药物在III期遭受了失败。

II期临床是试验药物第一次在患者中进行测试。以心力衰竭(HF，heart failure)研究为例，通常有50到200名患者被招募至II期临床试验。II期试验失败的原因通常是：

1)发生以前未知的毒副作用(50%)；

2)试验显示治疗被测疾病的疗效不足(30%)；

3)商业可行性前景悲观(15%)。

对于心血管疾病药物，44%的后期试验失败是由于疗效不佳，24%是由于安全问题。由于样本量小和研究设计的选择，II期试验面临许多挑战。此外，II期试验的持续时间相对较短，因此很难确定长期副作用和结果。

与临床II期的失败根源类似，临床III期无法获取成功的主要原因也来自于：

缺乏疗效

如果在III期研究中不能证明研发药物安全有效，那么该药物很可能会被监管部门否决。 在一个包含640项临床试验的研究中，调查人员发现，57%的III期临床试验失败是由于疗效数据不足所导致的。

安全性问题

药物安全性问题是贯穿整个药物生命周期中的头等重要的内容之一。在临床试验的每个阶段都受到监控，包括上市后监控。在第III阶段，药物将经过一段时间的测试。在此期间，I期和II期发现的不良反应可能得到显示，而且前期阶段并没有发现的风险和副作用也可能出现在III期临床试验中。上述研究发现，安全问题约占III期试验失败的17%。

缺乏商业价值

如果受研药物没有显示出商业可行性，它可能无法获得开发和销售该药物所需的资金投资。如果一种药物被证明比标准治疗更安全、更有益，它就更有可能获得投资。然而，如果投资者认为数据不够强大，他们不太可能为其开发投入市场使用提供资金。

相对于II期试验，失败的III期研究会对研发者、投资者和患者都产生深远的负面影响。尤其对于制药公司，在临床试验失败的情况下，会产生严重的经济后果。失败同样会对寻求可行治疗方案的临床试验患者产生负面影响。对于某些患者来说，例如患有罕见疾病或癌症的患者，临床试验可能是他们潜在治愈的最后希望。

012022年5大临床失败案例

1）Gantenerumab（甘特单抗）

适应症：阿尔茨海默病

开发商：罗氏

失败案例：Gantenerumab是一种用于治疗阿尔茨海默病的单克隆抗体。但gantenerumab的III期临床试验因缺乏疗效而提前终止。Gantenerumab也在阿尔茨海默病高危年轻患者中进行评估，但经过五年的治疗，该药物对减缓患者的认知能力下降几乎没有作用。

2）Blenrep

适应症：多发性骨髓瘤

开发商：葛兰素史克

失败案例：尽管葛兰素史克公司抗体药物偶联物Blenrep(belantamab mafodotin-blmf)在2020年8月获得FDA加速批准，作为第一个靶向B细胞成熟抗原（B-cell maturation antigen）治疗骨髓瘤的药物。然而在2022年，葛兰素史克在确认试验未能证明足够的益处后，将该药撤出市场。葛兰素史克在11月宣布，Blenrep联合百时美施贵宝公司的Pomalyst（泊马度胺）和地塞米松的III期DREAMM-3研究失败。同月，葛兰素史克将Blenrep撤出市场，使该药物成为价值30亿美元的重磅炸弹的希望破灭.

3）Nivolumab/bempeg

适应症：黑色素瘤、肾细胞癌

开发商：百时美施贵宝/Nektar

失败案例：百时美施贵宝的PD-1抑制剂Opdivo(nivolumab)与Nektar Therapeutics的IL-2药物bempegaldesleukin(bempeg)联合疗法用于一线黑色素瘤的III期试验PIVOT于2022年3月宣告失败。与单药Opdivo相比，PIVOT试验未能达到改善无进展生存期(PFS)和总体反应率(ORR)的主要终点，同时也未能在该组合疗法的第一个中期分析中显示总生存期（OS）的第三个主要终点的统计显著性。最重要的是，PFS的风险比为1.09，表明联合治疗组的表现更差。4月下旬，Nektar宣布进行重大重组，裁员70%，并将重点转移到其他研发产品上。

4）Amcenestrant/Palbociclib

适应症：乳腺癌

开发商：赛诺菲/辉瑞

失败案例：2022年8月，赛诺菲口服选择性雌激素受体降解剂(SERD)amcenestrant与辉瑞公司的CDK4/6抑制剂Ibrance(palbociclib，一种激酶抑制剂)的联合疗法的III期试验AMEERA-5宣告失败。该联合疗法针对乳腺癌一线ER+/HER2-疾病患者。

5）Atezolizumab/Tiragolumab阿替利珠单抗/替拉戈单抗联合疗法

适应症：非小细胞肺癌（NSCLC）

开发商：罗氏

失败案例：罗氏在进行阿特珠单抗（Tecentriq）介导的TIGIT（具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体）抑制剂的联合疗法（Atezolizumab/Tiragolumab）开发。但在2022年5月，它们的SKYSCRAPER-01 III期试验，一线治疗PD-L1高表达的非小细胞肺癌（NSCLC）患者未能达到PFS（无进展生存期）这一主要终点，它还错过了OS（总生存期）的主要终点，而这个挫折是在tiragolumab对小细胞肺癌(SCLC)的SKYSCRAPER-02 III期试验失败之后发生的。然而罗氏并不打算放弃Tiragolumab替拉戈单抗这个TIGIT抑制剂。

02降低药物开发失败的策略

下文为临床试验失败的四类主要原因，在药物开发过程中可以有相应的策略以供参考（商业模式与战略规划没有列入本文讨论）。

1）选择最佳先导候选药物

由于40%-50%的药物开发临床失败是由于缺乏临床疗效，因此开发最佳药物先导物就成为了提高药物成功率的关键因素。

首先是靶点的确认和验证。

由于缺乏疗效以及过高毒性问题，开发中的药物通常在临床上失败，这两者通常归因于临床前靶点验证不充分。疾病靶点通常需要通过细胞系、组织、临床前模型和人类疾病模型中的遗传学、基因组学和蛋白质组学研究得到严格确认。靶点验证是发现新药的第一步，通常需要2-6个月的时间。这个过程决定了药物对靶点可能的影响以及安全性。早期深入的目标验证增加了目标操作和疾病疗效之间的理解，从而增加了临床成功的可能性。一旦目标达到可接受的验证和疾病关联水平，项目就会进入命中识别阶段。尽管如此，体外、疾病动物模型和人类疾病之间的生物学差异可能会阻碍分子靶标功能的真正验证。

在药物筛选过程中，经常进行虚拟计算筛选和化学库的高通量筛选（High-Throughput Screening，HTS），以选择最佳支架结果，并消除与靶点的非特异性结合。如今人工智能(AI)技术可以进一步有效地辅助药物设计过程，这也将成为未来药物设计的关键技术。

在药物优化过程中，先导化合物通过结构-活性关系(SAR)进行广泛优化，以实现对其分子靶标的高亲和力和特异性（Ki或IC50在低nmol/L或pmol/L范围内），并降低脱靶效应。当然这是一个很有挑战性的任务，因为药物分子的药理作用（功效和毒性）可能是出于对某些未知分子靶标的抑制，表面上观察到的药效，可能是一种“无心插柳柳成荫”的歪打正着。但在这种情况下，使用SAR对预期目标进行药物优化可能会误导优化工作。

2）选择最佳的先导候选药物以尽量减少临床毒性

药物的毒性可能是由分子靶标的脱靶或靶向抑制引起。为了减少脱靶毒性，通常对其他靶标进行药物筛选。例如，开发任何激酶抑制剂（kinase inhibitors）通常需要针对其他数百种激酶进行筛选。

疾病相关激酶靶标与其他激酶靶标的选择性通常通过其IC50的比率来计算，其中至少10倍的选择性是优选的。另一方面，如果毒性来源于目标靶标的抑制（这正是产生药效的药理学），那么研发者可能会陷入两难境地，大多数依靠严格有效的剂量控制来解决，例如剂量滴定。

此外，通常企业会评估候选药物是否会抑制主要器官中的几个已知毒性靶点。由于动物模型和人类之间可能存在差异，因此在临床试验期间，通常使用各种方法优化剂量方案，以达到有效性和毒性之间的合理平衡。

3）选择具有最佳类药特性的先导候选药物

1990年代30%至40%的药物开发失败是因为类药特性差；但它们仅占当今药物开发失败的10%–15%。

这方面的进步得益于药物优化过程中对类药特性的严格选择标准，包括溶解度、渗透性、蛋白质结合、代谢稳定性和体内药代动力学，例如生物利用度(F)、药物暴露(AUC)、Cmax、t1/2、间隙CL和体积分布V30。

这些类药物特性的某些临界值已被用作选择最佳先导化合物的标准。在小分子药物的化学结构设计中考虑了“5规则(The rule of five)”：(1)少于5个氢键供体；(2)分子量小于500；(3)cLogP小于5；(4)少于10个氢键受体。还需要小于140 A2的极性表面积。超过2×10-6cm/s的体外渗透率是更好的口服吸收的首选。这些与类药性相关的指标都需要进行仔细对比。

参考来源：

1.Hinkson,I.V.et al.Accelerating therapeutics for opportunities in medicine:a paradigm shift in drug discovery.Front Pharmacol,2020,11,770.

2.Dowden,H.et al.Trends in clinical success rates and therapeutic focus.Nat Rev Drug Discov,2019,18,495-496.

3.Harrison,R.K.Phase II and phase III failures:2013‒2015.Nat Rev Drug Discov.2016,15,817-818.

4.Van Norman,G.A.Phase II Trials in Drug Development and Adaptive Trial Design.

5.Lavine K.J.et al.Rethinking phase II clinical trial design in heart failure.Clin Investig(London)2013,3,57–68.

6.Tufts Center for the Study of Drug Development Causes of clinical failures vary widely by therapeutic class,phase of study.Tufts CSDD study assessed compounds entering clinical testing in 2000–09.Tufts CSDD Impact Rep.2013;15(5)

7.Hwang,T.J.et al.Temporal trends and factors associated with cardiovascular drug development.J Am Coll Cardiol Basic Trans Sci.2016,1,301–330.JACC Basic Transl Sci.2019,4,428–437.

8.What Causes Drugs to Fail in Phase 3 Clinical Trials?SIMBEC-ORION.

9.Hwang,T.J.et al.Failure of Investigational Drugs in Late-Stage Clinical Development and Publication of Trial Results.JAMA Intern Med.2016,176,1826-1833.

10.DeArment,A.Five Clinical Trial Misses Of 2022.Script Pharma Intelligence.24,01,2023.

11.Sun,D.et al.Why 90%of clinical drug development fails and how to improve it?Acta Pharmaceutica Sinica B.2022,12,3049-3062.

12.Kiriiri,G.K.et al.Exploring different approaches to improve the success of drug discovery and development projects:a review Futur J Pharm Sci.2020,6,27.

13.Davis,K.D.et al.Discovery and validation of biomarkers to aid the development of safe and effective pain therapeutics:challenges and opportunities.Nat Rev Neurol.2020,16,381-400.

14.Moffat,J.G.et al.Opportunities and challenges in phenotypic drug discovery:an industry perspective.Nat Rev Drug Discov,2017,16,531-543.

15.Green,D.V.Virtual screening of chemical libraries for drug discovery.Expet Opin Drug Discov.2008,3,1011-1026.

16.Mao,J.et al.Comprehensive strategies of machine-learning-based quantitative structure‒activity relationship models.iScience.2021,24,103052.

17.Johnstone,S.et al.Pharmacological property optimization for allosteric ligands:a medicinal chemistry perspective.Bioorg Med Chem Lett.2017,27,2239-2258.

18.Lin,A.et al.Off-target toxicity is a common mechanism of action of cancer drugs undergoing clinical trials.Sci Transl Med,2019,11.

19.Ravikumar,B.et al.Improving the efficacy-safety balance of polypharmacology in multi-target drug discovery.Expet Opin Drug Discov,2018,13,179-192

20.Guidance for Industry M3(R2)nonclinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorization for pharmaceuticals US department of health and human services food and drug administration center for drug evaluation and research(CDER)and center for biologics evaluation and research(CBER).

21.Kola,I.et al.Can the pharmaceutical industry reduce attrition rates?Nat Rev Drug Discov.2004,3,711-715.

22.Lipinski,C.A.Lead-and drug-like compounds:the rule-of-five revolution.Drug Discov Today Technol,2004,1,337-341.

23.Balimane,P.V.et al.Current industrial practices of assessing permeability and P-glycoprotein interaction.AAPS J,2006,8,E1-E13.

24.Sun,D.et al.Comparison of human duodenum and Caco-2 gene expression profiles for 12,000 gene sequences tags and correlation with permeability of 26 drugs.Pharm Res.2022,19,1400-1416.