老年AML患者迎利好

急性髓系白血病（ AML）是一种以造血干细胞（ HSC）异常生长和分化为特征的侵袭性恶性血液病，世界卫生组织（ WHO）将其定义为外周血或骨髓中有≥20%原始细胞的骨髓肿瘤，临床以贫血、出血、发热、白血病细胞浸润为主要表现。AML 是中国最常见的白血病，发病率约为 1.35 - 2.86 例/100,000 人，AML 占全部急性白血病的 70％左右。

老年AML患者治疗现状

AML 患者的中位年龄为 70 岁。据 Cancer statistics 统计数据，约三分之一的 AML 患者年龄≥75 岁。老年患者一方面因为年龄高，基础疾病多，脏器功能下降，另一方面与老年 AML 疾病本身特点，如不良预后细胞遗传学异常发生率高、继发性 AML 发生率高、多药耐药基因表达增多等相关性，老年 AML 患者预后差，治疗缓解率较低（ 42.7% - 60%），早期死亡率较高（ 16% - 21%），患者生存时间较短（ OS 中位值：6.2 -9.2 个月），长期生存率较低（ 5 年 OS 率：8.2% - 19.4%）。

对于年龄≥75 岁的老年或因合并症不能接受强化疗的AML 患者，中国指南建议使用低强度治疗，比如：地西他滨单药治疗、地西他滨联合低剂量化疗、低剂量化疗联合或不联合粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、低剂量阿糖胞苷和阿克拉霉素联合G-CSF（ CAG 方案），以及低剂量阿糖胞苷（LDAC）。CAG 方案在中国初治老年 AML 中的 CR 率约为32.3%-60.7%，中位 OS 约为7.5-12.1个月。低剂量阿糖胞苷（LDAC）CR 率约为10%-20%，中位OS约为5个月。

美国国立综合癌症网络（NCCN）和欧洲白血病网（ELN）指南推荐的低强度化疗还包括阿扎胞苷单药治疗。阿扎胞苷在欧洲被批准用于治疗骨髓异常细胞在 20%-30%之间且不宜行造血干细胞移植的骨髓增生异常综合征（ MDS）转化的AML，以及骨髓异常细胞超过 30%且不宜行造血干细胞移植的 AML。所获 CR 率和中位 OS 分别为 21%-27.8%和 10-12 个月。

阿扎胞苷于 2017 年在中国获得批准进口注册，用于按照世界卫生组织分类，骨髓原始细胞为 20-30%伴多系发育异常的 AML，给药剂量为 4 周一周期，第 1-7 天 75 mg/m2皮下注射。阿扎胞苷最常见的不良反应包括胃肠道反应、骨髓毒性、感染、肝脏毒性、肾毒性和肿瘤溶解综合征。由于年龄≥75岁AML 患者人群比例较高，且因为合并症不能接受强化疗的人群预后极差，现缺乏统一有效的治疗策略，亟待有效的治疗药物和方案。

血液系统恶性肿瘤的存活高度依赖于抗凋亡蛋白 Bcl-2。研究表明，Bcl-2 的过表达参与了 AML 细胞的维系和存活，并与肿瘤对化疗药物的耐药有一定关联。此外，高水平的 Bcl-2 与该疾病亚群患者的存活率较差相关。

关于维奈克拉

维奈克拉是 Bcl-2 的一种高效、选择性、可口服生物利用的小分子抑制剂，对 Bcl-2 的亲和力（ Ki<0.010 nM）比对 Bcl-XL（ Ki = 48 nM）或 MCL-1（ Ki >444 nM）的亲和力高 1000 倍。在体外，维奈克拉对来源于患者的 CLL 细胞以及包括 AML 细胞在内的各种淋巴瘤和白血病细胞系表现出细胞杀伤活性。MCL-1 蛋白可成为 Bcl-2 家族抑制剂的一种耐药因子。各种治疗药物如 DNA 甲基转移酶抑制剂阿扎胞苷、DNA 合成抑制剂阿糖胞苷以及蒽环类药物阿霉素已显示出具有下调 MCL-1 的能力，表明它们具有与 Bcl-2 抑制剂联合治疗提高治疗获益的潜力。

2018年，FDA批准了Venetoclax与利妥昔单抗联合治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤患者（SLL）的二线用药。2020年3月，欧盟委员会批准Venetoclax与（Obinutuzumab，CD20mAb）一线治疗慢性淋巴细胞成年患者白血病（CLL）。2020年12月，Venetoclax在国内获批上市，适应症为与阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷(LDAC)联用，治疗75岁或以上新确诊或因并发症无法接受强力诱导化疗的急性髓系白血病(AML)患者。

关键研究 M15-656

该研究是一项在不适合接受标准诱导治疗的初治急性髓系白血病受试者中对维奈克拉联合阿扎胞苷与阿扎胞苷进行比较的随机、双盲、安慰剂对照、III 期国际多中心临床研究。在中国的研究分为开放安全列和随机研究两部分。 

随机研究部分：受试者按年龄（18-74岁，≥75）、细胞遗传学（中危、高危）和地区（美国、欧盟、中国、日本、世界其余地区）进行分层，并按 2:1 的比例随机分配至试验组和对照组，两组的每个疗程均为 28 天，治疗直至疾病进展、出现不可接受的毒性、撤销同意书或达到研究方案规定的其他中止标准。A 组：与开放队列的给药方式一致，维奈克拉 400 mg、每日一次口服给药，连续 28 天；联合阿扎胞苷 75 mg/m2 皮下或静脉给药 7 天。B 组：安慰剂每日一次（ QD）口服给药，连续 28 天；联合阿扎胞苷 75 mg/m2 皮下（ SC）或静脉（ IV）给药 7 天。主要临床终点为总生存期 (OS) 和复合完全缓解率（完全缓解+骨髓未完全恢复的完全缓解；CR+CRi）。

10 例中国安全开放队列中的受试者均为原发性 AML，年龄中位数为 71.5 岁，10 例 AML 受试者治疗的中位持续时间为 137 天（范围：28 至 204 天）。给药疗程的中位数为 4.5 个疗程。10 例受试者的 CR + CRi 率为 80%，CR 率 40%，CRi 率 40%，至最佳缓解 CR + CRi 的中位时间为 1.1 个月（范围：0.8至 2.2 个月）。至最佳缓解 CR 的中位时间为 1.0 个月，至最佳缓解 CRi的中位时间为 1.3 个月。

第二次中期分析数据，观察到 270 例死亡事件（ 360 例总死亡事件的 75%）：中国亚组随机部分（ n=37）中，Ven +Aza 组与 Pbo +Aza 组的 CR + CRi 率分别为 70.8%和 38.5%，差异（ 95% 置信区间（ CI））为 32.4%（ 0.3%，64.5%）。Ven+Aza 组和 Pbo+Aza 组（ n=431）中，实现不依赖 RBC 输注和不依赖血小板输注的比例分别为 58.0% vs 33.8%（ p<0.001）；在 Ven+Aza 组，59.8%实现了不依赖 RBC 输注，68.5%实现了不依赖血小板输注；在安慰剂组，35.2%实现了不依赖 RBC 输注，49.7%实现了不依赖血小板输注。

在中国亚组中（ n=37），Ven +Aza 组（n=24）中实现不依赖 RBC 输注和不依赖血小板输注的受试者比例高于 Pbo+Aza 组（n=13），分别为 58.3%和 46.2%。在 Ven +Aza 组，58.3%实现了不依赖 RBC 输注，62.5%实现了不依赖血小板输注。在全球人群中（ n=431），Ven+Aza 组和 Pbo+Aza 组的 CR/CRi 中位缓解持续时间分别为 17.5 个月（ 95% CI：13.6，-）和 13.4 个月（ 95% CI：5.8，15.5）。

中位随访20.5个月，OS 事件率为 63%，Ven + Aza 组中位 OS 为14.7 个月（95% CI 11.9,18.7），Pbo + Aza 组中位 OS 为 9.6 个月（ 95%CI 7.4,12.7），分层HR 为 0.662（ 95%CI 0.518,0.845），P＜ 0.001。与全球人群数据相比，在中国亚组随机部分，中位 OS 随访期仅为 9.4 个月（范围：0.4，13.1），OS 事件率仅为 38%，OS 的 HR 为 1.048（ 95% CI 0.351，3.133）。

CSCO恶性血液病指南将维奈克拉列为Fit患者和Unfit患者诱导缓解治疗1级推荐方案，新版医保适应症为限成人急性髓系白血病患者。

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