肝研速览第二十八期丨四大期刊五篇研究报告奉上

引言

为帮助临床医生快速了解肝病学领域国内外研究进展，肝胆相照平台与吉林大学第一医院感染病中心/肝病科联合推出精品栏目--“肝研速览”。

“肝研速览”第二十八期，我们对发表于Journal of Hepatology、Biomedicine & Pharmacotherapy、Frontiers in Medicine、Hepatology Research的五篇研究报告进行分享，以启迪临床。

Journal of Hepatology

MCT1部分失效可预防饮食诱导的非酒精性脂肪肝疾病和相关的脑功能障碍

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)与轻度脑功能障碍和认知能力下降有关，尽管确切的病理生理机制尚不明确。使用饮食诱导的NAFLD模型和单羧酸转运体-1(Mct1+/−)单倍不足小鼠(抗高脂饮食诱导的肝脏脂肪变性)，我们研究了NAFLD通过改变认知、行为和大脑生理导致脑病的假设。我们还提出MCT1的下调具有脑保护作用。

在对照组饮食(正常饮食)或高脂肪饮食(高果糖/葡萄糖水)16周后，对小鼠进行行为测试。在麻醉状态下，通过多光谱光声断层扫描和光学荧光监测组织氧合、脑血管反应性和脑血容量。使用体外高分辨率呼吸仪测量皮质线粒体耗氧量和呼吸能力。通过免疫荧光和三维重建评估小胶质细胞和星形细胞的变化。用EchoMRI评估体成分，组织学证实肝脏脂肪变性。 

伴有肥胖的NAFLD与焦虑和抑郁相关行为有关。脑组织低程度缺氧，可能是脑低程度炎症和脑血容量减少所致。它还伴有小胶质细胞和星形细胞形态和代谢改变(更高的耗氧量)，提示肥胖性饮食诱发脑病的早期阶段。MCT1单倍不足小鼠，尽管脂肪组织中有脂肪堆积，但没有NAFLD和相关的大脑改变。

这项研究提供了肥胖和NAFLD损害大脑健康的证据，强调了肝-脑轴的重要性。MCT1单倍功能不全的保护作用表明该蛋白可作为预防和/或治疗NAFLD及相关脑功能障碍的新治疗靶点。

摘译自：Hadjihambi A, Konstantinou C, Klohs J, et al. Partial MCT1 invalidation protects against diet-induced non-alcoholic fatty liver disease and the associated brain dysfunction[J]. Journal of Hepatology, 2023, 78(1): 180-190.

 （吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 贾菲菲 李婉玉 报道）

Journal of Hepatology

肠道菌群通过肝膜磷脂生物合成促进肝细胞再生

背景：肝细胞生长和增殖依赖于膜磷脂生物合成。细菌发酵产生的短链脂肪酸(SCFA)通过肠-肝轴转运，显著促进脂质生物合成。因此，我们假设抗生素治疗等非生态损伤不仅会影响肠道微生物群，还会损害肝脏脂质合成和肝细胞再生。

方法：对C57 B l/6 J野生型小鼠、广谱抗生素治疗小鼠、无菌小鼠和微小菌群定植小鼠进行稳定同位素标记和70%肝部分切除术(PHx)。通过16 S rRNA基因测序和微生物培养分析微生物组。通过脂质组学质谱、qRT-PCR、免疫印迹和免疫组化检测肠道内容物、肝脏、血液和原代肝细胞类器官的增殖和脂肪生成标志物的表达。通过qRT-PCR检测肝组织中脂肪生成酶的表达。

结果：3天的抗生素治疗导致肠道菌群持续失调，β多样性和丰富度显著下降，变形菌门大量增加，结肠SCFA减少。PHx后，抗生素处理的小鼠表现出肝细胞再生延迟、死亡率增加、肝细胞增殖受损和肝磷脂合成减少。PHx后脂肪生成酶SCD1表达上调，但抗生素治疗延迟了SCD1的表达。无菌小鼠基本上再现了抗生素治疗的表型。在少量产scfa的微生物群落定植的无菌小鼠中，磷脂生物合成，肝细胞增殖，肝细胞再生和存活率得到拯救。SCFA诱导小鼠肝细胞类器官生长和肝脏SCD1表达。此外，SCD1对人肝癌细胞的增殖是必需的，并且与人类患者的肝细胞再生相关。

结论：肠道菌群在肝膜磷脂合成和肝细胞再生中发挥重要作用。

摘译自：Yin Y, Sichler A, Ecker J, et al. Gut microbiota promote liver regeneration through hepatic membrane phospholipid biosynthesis[J]. Journal of Hepatology, 2023.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 邢若彤 高普均 报道）

Biomedicine & Pharmacotherapy

原人参二醇通过AMPK/SIRT1信号通路调节肝细胞脂质代谢改善NAFLD

NAFLD已成为世界范围内主要的慢性肝病之一。原人参二醇(PPD)是绞股蓝中提取的一种活性化合物，已被发现能改善游离脂肪酸诱导的肝细胞脂质积累。然而，PPD对NAFLD的疗效及潜在机制尚不清楚。

在本研究中，用高脂饲料喂养小鼠诱导NAFLD模型22周，然后用PPD灌胃治疗8周。另外，用游离脂肪酸诱导24 h的AML12和HepG2细胞，分别用不同剂量的PPD和/或AMPK或SIRT1抑制剂处理，探讨PPD的药理学机制。

结果显示，与模型小鼠相比，PPD治疗小鼠的肝脏重量和血清转氨酶水平显著降低，肝脂肪变性和肝组织炎症细胞浸润较轻。PPD还逆转了小鼠肝组织中AMPK和SIRT1表达的下调激活以及脂质代谢相关分子的变化。体外实验一致地显示了PPD对改善肝细胞脂质积累的作用。AMPK或SIRT1抑制剂抑制AMPK和SIRT1信号通路，显著降低PPD的抗脂肪变性作用。

总之，我们的研究结果证明了PPD对NAFLD的改善作用，并揭示了AMPK/SIRT1信号通路介导的脂代谢调控参与了其潜在机制，提示PPD是一种潜在的治疗NAFLD的天然化合物。

摘译自：Li Y, Liu Y, Chen Z, et al. Protopanaxadiol ameliorates NAFLD by regulating hepatocyte lipid metabolism through AMPK/SIRT1 signaling pathway[J]. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2023, 160: 114319.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科  李涯涯  金晶兰  报道）

Frontiers in Medicine

建立和验证预测肝硬化患者门静脉血栓形成的诺模图

背景：门静脉血栓形成(PVT)是肝硬化的常见并发症，并可能与死亡有关。本研究旨在评估PVT的诱发因素，然后建立一个简洁有效的诺模图方法来预测肝硬化患者中PVT的存在。

材料和方法：回顾性分析湖南省人民医院2010年1月至2020年9月收治的所有肝硬化患者，收集临床及实验室资料。采用多元逻辑回归分析和最小绝对收缩和选择算子回归法筛选独立预测因子并构建诺模图。绘制校准曲线以评估观察结果与预测概率之间的一致程度。以受试者工作特性曲线下面积作为判别指标。采用决策曲线分析(DCA)评价诺模图的效益。

结果：研究共纳入4479例肝硬化患者，其中281例被确诊为PVT。吸烟史、脾肿大、食管胃静脉曲张、手术史、红细胞输注和D-二聚体是肝硬化PVT的独立危险因素。训练集的曲线下面积(AUC)为0.704 (95% CI: 0.664-0.745)，验证集的曲线下面积(AUC)为0.685 (95% CI: 0.615-0.754)，所建立的诺模图具有良好的识别能力和预测效率。DCA提示诺模图净获益具有较高的风险阈值概率。

结论：建立了简洁、高效、性能良好的诺模图可辅助临床决策和指导最佳治疗措施。

摘译自：Liu G, Lei P, Liao C, et al. Establishment and verification a nomogram for predicting portal vein thrombosis presence among admitted cirrhotic patients[J]. Frontiers in Medicine, 2022, 9.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 刘坤禹 季慧范 报道）

Hepatology Research

阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗期间第二个疗程开始时的中性粒细胞与淋巴细胞比值可预测晚期肝细胞癌患者的治疗效果：一项多中心分析

阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗 (Atez/Bev) 治疗有望对晚期肝细胞癌 (HCC) 患者具有良好的治疗效果。然而，预测治疗效果的临床指标尚未确立。我们回顾性研究了Atez/Bev治疗期间的中性粒细胞与淋巴细胞比值 (NLR) 是否可以预测治疗效果。

选择NLR来预测的原因：NLR反映了促肿瘤环境与抗肿瘤免疫状态之间的平衡。中性粒细胞在诱导肿瘤细胞增殖和侵袭的配体、诱导血管生成的细胞因子的产生中起重要作用。因此，中性粒细胞数量的增加促进肿瘤生长和转移。淋巴细胞负责宿主的免疫功能，淋巴细胞数量减少可损害宿主的抗肿瘤免疫，使预后恶化。

研究共入组110例HCC患者；在2020年10月至2022年7月期间，他们接受Atez/Bev治疗，并通过动态CT或MRI至少评价一次初始反应。

这110例HCC患者在初始评价时，2例(2%)显示完全缓解(CR)，22例(20%)显示部分缓解(PR)，62例(56%)显示疾病稳定(SD)，24例(21%)显示疾病进展(PD)。第二个疗程开始时的NLR(NLR-2c) 从CR+PR增加至SD再增加至PD。基线NLR与初始治疗反应之间无显著相关性。CR+PR患者的NLR-2c值（第二个疗程初始时中性粒细胞与淋巴细胞的比值）低于SD+PD患者 (P< 0.001)，NLR-2c的最佳临界值为1.97。NLR-2c<1.97的患者比NLR-2c≥1.97的患者具有更好的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)(OS的P=0.005；PFS的P< 0.001）。多变量分析显示，女性、基线时较高的PIVKA-II水平和较高的NLR-2c值与较差的无进展生存期显著相关。

结论：NLR-2c值可预测接受Atez/Bev治疗的HCC患者的初始治疗反应和预后。

摘译自：Matoya S, Suzuki T, Matsuura K, et al. The neutrophil‐to‐lymphocyte ratio at the start of the second course during atezolizumab plus bevacizumab therapy predicts therapeutic efficacy in patients with advanced hepatocellular carcinoma: A multicenter analysis[J]. Hepatology Research, 2023.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 孙明慧 华瑞 报道）

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