达雷妥尤单抗治疗AL淀粉样变性患者预后的预测因素一：疗程

一、介绍

Daratumumab是一种针对CD38靶点的单克隆抗体，通过直接的肿瘤和免疫调节机制诱导细胞杀伤，AL淀粉样变性中的克隆性浆细胞均高水平表达CD38。Daratumumab最近被批准与蛋白酶体抑制剂和环磷酰胺联合用于治疗AL淀粉样变性的一线治疗，来自欧洲的回顾性研究报道发现dFLC>180 mg/L、NTproBNP>8500 pg/mL和白蛋白与肌酐比率（ACR）>220 mg/mmoL的肾病性蛋白尿是生存率的不良预测因素，尤其是血液学无事件生存。然而，接受DARA治疗的患者的总生存期 (OS) 以及主要器官恶化无进展生存期 (MOD-PFS) 的预测因素仍不清楚。

本文回顾性研究了2017年4月至2020年12月在波士顿大学(BU)淀粉样变性中心就诊的符合AL淀粉样变性临床病理学标准并接受DARA治疗的患者的临床和生物学特征，描述与血液学和器官反应、治疗失败和早期复发相关的因素。

中位年龄为67岁，65%为男性，75%为λ型AL淀粉样变性，38%为t(11；14)突变，11%有1q21拷贝数增加。DARA开始治疗时，33%的患者受累器官> 2个，其中22%为心脏BU III期，13%为肾脏III期。

在107例患者中，86例接受单药DARA治疗(sDARA)，21例接受DARA联合治疗(cDARA)。联合治疗方案包括:DVCD(n=6)；DPCD(n=9)；以及DRD(n=6)。接受sDARA治疗的患者中位周期为12个疗程。接受联合治疗(cDARA)的患者平均接受18个疗程。不同联合方案之间的达雷妥尤单抗周期中位数没有差异(p=0.94)。接受DARA单药治疗与联合治疗的患者在 AL 淀粉样变性诊断时间、器官受累、dFLC、NT-proBNP、左心室射血分数和既往治疗方面存在显著差异 (p<0.05)。

血液系统疾病多是无法治愈的疾病，每种治疗药物多是需要持续用药至疾病进展，达雷妥尤单抗虽然已经进入医保，但是AL淀粉样变性无法报销，病人的经济负担依然巨大，关于用药疗程数国内临床仍在探索，这里摘取文章中关于疗程数探讨部分。

二、结果

在探索性分析中，评估了DARA单药（sDARA）治疗时间对结果的影响。患者被分为两组:＞12个疗程(n=39；45%)和≤ 12个周期(n=46；54%)。

与接受≤ 12个周期的患者相比，接受>12个周期的患者显著更有可能达到血液学VGPR/CR (OR 4.7，95% CI 1.03–25.0；p=0.04)和心脏反应(OR 19.7，95% CI 3.05–238；p=0.002)。>12个周期的DARA组有更高的肾脏反应率的趋势(OR 3.44，95% CI 0.90–15.2；p=0.07)。

接受>12个周期治疗的患者显著延长OS(未达到 vs 26个月；HR 0.08，95% CI0.02–0.30;p<0.0001)和MOD-PFS (42个月 vs 21个月；HR 0.16，95% CI 0.06–0.37；p<0.001) 。考虑时间偏倚，从sDARA启动治疗后12个月开始，对OS和MOD-PFS进行了landmark分析。在landmark分析中，接受>12个周期的中位OS(HR 0.09，95% CI 0.03–0.37；p<0 .0001)和MOD-PFS (HR 0.47，95% CI0.31–0.72;p=0.0018)显著延长。

为了进一步探索治疗时间的影响，进行了一项附加分析，以说明sDARA的血液学应答深度。

当患者按治疗持续时间（≤12 与 >12个周期）和最佳血液学反应（VGPR/CR 与 NR/PR）分层时，OS（p<0.0001）和 MOD-PFS（p<0.0001）均存在显著差异 。

在达到VGPR/CR患者中，接受>12个周期患者MOD-PFS (42个月 vs 27个月；p=0.005)和OS(未达到 vs 27个月；p=0.0003)明显优于≤12个周期患者；landmark分析中MOD-PFS(p=0.02)和OS(p=0.002)的结果相似。

在多元分析中，调整VGPR/CR缓解情况后，>12个周期的sDARA仍与明显更好的MOD-PFS(HR 0.19，95% CI 0.07–0.47；p<0.0001)和OS (HR 0.12、95% CI 0.03–0.48；p=0.003)相关。患者获得血液学VGPR/CR后，超过12个周期的sDARA仍与生存获益有关，这表明即使在有深度血液学应答的患者中，持续治疗也有作用。

仍需要进行前瞻性研究，以进一步明确基于daratummab的治疗方案在AL淀粉样变性患者中的最佳治疗持续时间。