​尿CA-2对尿路结石的诊断作用及其并发症的预测

背景：碳酸酐酶 2 (CA-2) 参与生物体的矿化和钙化。有证据表明 CA-2 与尿路结石有关。然而，CA-2 与尿路结石之间的关系仍不清楚。该研究旨在评估尿液 CA-2 (uCA-2) 水平与尿结石风险的相关性。方法：对 2017 年 3 月至 2019 年 11 月期间到我院就诊的尿路结石患者和健康受试者进行回顾性队列研究，通过酶联免疫吸附试验（ELISA）测定治疗前 uCA-2 水平。比较了尿路结石患者和健康受试者之间 uCA-2 水平的差异。然后，对有并发症的结石患者和没有并发症的结石患者进行比较，并进行相关分析以检测与生物标志物表达相关的因素。结果：尿路结石患者（n=118）为尿路结石组，健康人（n=42）为健康对照组。病例组平均治疗前 uCA-2 水平显着高于对照组 (P=0.028)。此外，uCA-2水平与尿路结石相关并发症呈正相关（R=0.379，P<0.001），尤其是疼痛（R=0.524，P<0.001）和血尿（R=0.374，P<0.001）。接受者操作特征曲线 (ROC) 分析显示，uCA-2 水平阈值 10.94 ng/mL 在预测尿路结石患者并发症方面具有 83.67% 的敏感性和 68.12% 的特异性。结论：uCA-2 分泌过多是尿路结石的主要危险因素。我们的研究结果表明，uCA-2 可用作诊断尿路结石和预测其并发症的新型生物标志物。

据报道，许多可能的代谢 [ 1-3 ] 、遗传 [ 4-6 ] 、药物诱导 [ 7、8 ] 和流行病学因素会导致尿石症 [ 9、10 ]，了解这些因素可能有助于确定为每位患者提供最合适的治疗。然而，这种疾病没有可预测的生物标志物，大多数患者只有在出现症状后才被诊断出来。尿路镜检查是诊断尿路结石最常用的工具，包括红细胞、结石晶体、白细胞、白细胞酯酶和其他发现 [ 11 ]]. 但在某些情况下，如肾绞痛，尿液检测的结果相对滞后且无特异性。因此，研究人员仍然有必要找到能够以相对较高的准确度轻松检测的非侵入性生物标志物。尽管非造影计算机断层扫描 (CT) 被认为是诊断尿石症的金标准方法，但由于它不使用造影剂，因此无法提供有关嵌套状态的足够信息。因此，有必要将一些生物标志物与成像技术相结合[ 12 ]。一些研究已经确定了尿路结石和碳酸酐酶 2 (CA-2) 之间的关联，表明 CA-2 与尿路结石有关[ 5、8 ]。

CA-2作为人体α-CA的多种形式之一，在人体内几乎无处不在，在胃肠道、胆道和肾脏中表达水平较高[ 13 ]。CA-2 在人体内的主要功能是相互转化 CO 2和 HCO 3 -维持血液和其他组织中的酸/碱平衡，并帮助将 CO 2转运出组织。几项研究表明，CA-2 及其同工酶参与人体组织的钙化，包括血管 [ 14、15 ] 和大脑 [ 16 ]]，虽然成矿机制尚未完全阐明。CA 同工酶还参与许多生物系统的钙化过程，包括细菌诱导的钙化、钙质骨形成和壳形成动物的壳形成。此外，肾结石的发生常伴有异位钙化，包括血管钙化和胆结石[ 17-19 ]。通常，异位钙化遵循与生理性骨矿化相同的模式，纤维胶原上的碳化羟基磷灰石增加。CA-2及其同工酶催化CO 2的可逆水合，参与各种生物系统的钙化过程；他们还推广 CaCO 3形成，这又作为 Ca 3 (PO 4 ) 2沉积（羟基磷灰石）的基础。

尽管一些相关证据支持 CA-2 与钙化或矿化的相关性，但关于 CA-2 在改变尿路结石风险中的作用的信息很少。因此，我们进行了一项回顾性临床研究，以评估尿液 CA-2 (uCA-2) 水平与尿结石风险之间的关联。

这项回顾性研究包括 118 名尿路结石患者和 42 名健康人。大量证据表明，如 ELISA 检测到的，尿路结石患者表现出升高的 uCA-2 水平。这项研究的主要发现是 uCA-2 排泄的显着差异可以将尿路结石患者与健康对照者区分开来。如果我们的结果得到许多前瞻性验证研究的支持，uCA-2 排泄试验可能在临床上有益于监测高危患者，例如患有代谢综合征 [ 1-4 ] 、炎症性肠病 [ 20 ] 和公认的患者减肥手术 [ 21 ]。结石复发风险高的患者也可能从我们的结果中获益。

小而硬的矿物质沉积物是尿路结石的特征，可引起剧烈疼痛、血尿、梗阻或（和）肾积水。尿路结石的诊断依赖于影像学检查，缺乏有效的生物标志物，导致尿路结石复发难以预测。美国泌尿外科协会 (AUA) 指南建议对数百万新诊断为尿路结石的患者进行筛查评估，以降低结石复发的风险 [ 22 ]。为了实现这一目标，必须开发更先进的诊断方法并将其应用于早期检测尿路结石。现有的临床数据支持这样的结论，即无症状患者由于早期饮食或药物干预而降低了结石复发的风险 [ 23 ,24 ]。

为了更好地了解尿路结石患者 uCA-2 过量产生的重要性，我们评估了我们数据库中尿路结石患者的数据，并根据适当的症状和体征将 uCA-2 水平分配给有或没有结石相关并发症的患者。我们的数据显示，伴有一种或多种并发症的尿路结石患者的 uCA-2 排泄显着增加。所有三种并发症都显示出高度的一致性，并且在预测 uCA-2 排泄方面，疼痛优于其他两种并发症。

为了追踪发生一种或多种并发症的尿路结石患者中较高 uCA-2 水平的现象，本研究试图描述结石形成的不明确影响。uCA-2 排泄与结石相关并发症相互作用的结果突出了可能影响病理生理学的因素，例如晶体-膜相互作用、微生物-结石相互作用或其他可能的相互作用。CA-2 调节酸碱平衡。最近的证据表明，酸碱状态的细胞控制与肾脏的先天防御之间存在相关性 [ 25]. 然而，我们的数据显示，与其他两组相比，肾积水患者的 uKIM-1 排泄量没有显着增加。我们的结果似乎与之前的一项研究不一致，该研究将 uKIM-1 评估为急性肾损伤的生物标志物，并且与没有肾积水的结石患者相比，有肾积水的结石患者中的 uKIM-1 显着更高 [ 26 ]。不同的结果可以用参与者的纳入标准的变化来解释。

尿路结石患者体内细菌对 uCA-2 的排泄也是一个潜在的重要因素。20 个细菌属的相对丰度在尿路结石患者和健康受试者之间存在显着差异。这些发现可能为肾结石的诊断提供新的非侵入性潜在生物标志物 [ 27 ]。大肠杆菌是最常检测到的附着于肾结石的致病微生物之一 [ 28 ]，它也可以主动分泌 PH 依赖性 CA-2 [ 29 ]。CA与细菌中的脲酶协同促进CaCO 3沉淀[ 30 ]。微生物脲酶是一种含镍酶，存在于各种微生物中，可将尿素水解为 NH4+和CO 2，而碳酸酐酶将CO 2转化为HCO 3 -。在巨大芽孢杆菌中，方解石沉淀是由脲酶和碳酸酐酶的偶联活性驱动的。CaCO 3主要由方解石晶体组成，通过微生物碳酸酐酶沉淀已有文献记载 [ 31 ]。CA-2 可以通过提供 CO 2对 g-谷氨酰羧化酶反应的潜在影响来减少结石抑制蛋白。CA-2还可以供应CO 2到 G-谷氨酰羧化酶，催化某些蛋白质中的谷氨酸残基羧化，从而增强其生物活性 [ 32 , 33 ]。几种需要这种翻译后羧化作用才能具有生物活性的蛋白质可能参与人体组织的钙化过程，包括基质 Gla 蛋白、生长停滞特异性蛋白 6、富含 Gla 的蛋白和骨钙素 [ 34 ]。CA-2与其他促结石或抑制结石因素的关系将是我们今后研究的重点。

这项研究仍有改进的余地。虽然样本数量很大，但总体样本量仍然很小。此外，该研究没有跟踪 uCA-2 排泄相对增加的健康对照。结石形成是一个动态过程，不能通过中流尿液收集轻易捕获。最后，尿液中 uCA-2、Ca、草酸和 P 排泄之间的关系难以评估，因为未进行 24 小时尿液生化分析。

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结论

尿液中过多的 CA-2 排泄是尿结石的主要危险因素。我们的研究结果表明，uCA-2 可用作诊断肾结石和预测患者并发症的新型生物标志物。

Leng Y, Zhou H, Wang W, Fu J. Diagnostic role of urinary CA-2 in urinary stones and its prediction of complications. Am J Transl Res. 2022 Dec 15;14(12):8686-8694. PMID: 36628213; PMCID: PMC9827313.

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