麻省总医院证实：NK细胞清除肿瘤细胞，并与T细胞协同抑制肿瘤

在癌症免疫治疗领域，一直以来人们更关注如何动员T细胞抗肿瘤。

其实T细胞和NK细胞都能识别并杀死癌细胞，不过它们以不同的方式进行。

NK细胞是先天免疫细胞，能直接检测并摧毁受感染和恶性细胞，而不必被激活或“训练”以对癌细胞作出反应。它们通过杀伤靶细胞、诱导靶细胞凋亡或分泌细胞因子来发挥对肿瘤的免疫监视功能。大量研究显示NK细胞在控制肿瘤及肿瘤转移中发挥关键作用。

相比之下，T细胞是适应性免疫的一部分，需要共刺激才能对“异己细胞”产生强大的免疫应答。包括T细胞接合剂免疫疗法（TCE）和CAR-T细胞疗法在内的多种肿瘤免疫疗法都利用了T细胞定向的免疫应答。

因此，NK细胞和T细胞是通过不同的机制控制癌症的发生与转移，并且它们在控制肿瘤转移的过程中也发生了合作。准确了解NK细胞和T细胞在控制肿瘤转移中的合作作用将有助于开发下一代癌症免疫疗法。

▎NK细胞与T细胞协同抑制癌症转移

近日，哈佛医学院附属麻省总医院肿瘤研究中心的研究人员在《Frontiers in Immunology（免疫学前沿）》上发文《Natural killer cells suppress cancer metastasis by eliminating circulating cancer cells（NK细胞通过消除循环肿瘤细胞从而抑制癌症的转移）》，利用B16转移性黑色素瘤模型再次证明NK细胞能够清除肿瘤细胞，并通过与T细胞合作来减少肺部转移性肿瘤负担。

作者认为NK细胞对阻断肺中转移性B16黑色素瘤细胞的定植起决定性作用，可大大降低肿瘤转移灶的形成；相反地，T细胞对肿瘤转移作用并不突出，而是控制肺中形成的肿瘤转移灶的生长。

虽然转移灶周围缺乏NK细胞浸润，但不代表NK细胞对于肿瘤转移灶的形成没有作用，它能调节CD4+和CD8+t细胞募集肺部，从而促进T细胞对肿瘤转移灶的作用。

数据还表明，当癌细胞在循环中时，NK细胞和转移性癌细胞之间的相互作用最有成效。作者通过改变给药途径，使静脉注射的黑色素瘤细胞绕过第一次肝脏代谢，结果导致明显更多的黑色素瘤转移到肺部，这一发现表明肝脏是NK细胞清除循环黑色素瘤细胞以调节其在肺中播散的主要场所。

与这一观点一致的是，研究中荷瘤小鼠的肝脏和肺部分别表现出NK和T细胞激活的不同优势。对于转移性黑色素瘤，表现出NK细胞在肝脏中富集，而T细胞在肺中富集的现象。

以上研究证实NK细胞和T细胞在控制转移到肺的B16黑色素瘤细胞中起互补作用。

▎细胞回输可有效缓解衰竭状况

NK细胞在当前的肿瘤免疫治疗研究中具有重要的地位，因为NK细胞不仅能识别并杀伤HLA低表达等逃逸T细胞应答的肿瘤细胞类型，而且NK细胞对基于T细胞的免疫治疗（如靶向PD-1/PD-L1的“卡控点疗法”）也具有促进作用，此外NK细胞还天然具有作为“通用型”合成免疫细胞疗法底盘细胞的优势。

尽管如此，NK细胞在肿瘤和/或病原体抗原长期的刺激下中会受到一系列免疫负调控细胞、分子等的负向调控，进入功能低下的“免疫耗竭”状态。

2月1日，《Journal for ImmunoTherapy of Cancer（肿瘤免疫治疗期刊）》在线发表了中国科学院深圳先进技术研究院田志刚院士课题组的最新研究成果。

研究人员在人外周血来源的NK细胞及人诱导多能干细胞来源的NK细胞中，通过CRISPR/Cas9手段敲除TIPE2基因，然后在体外通过细胞因子诱导“记忆样”NK细胞的功能增强状态，随后将细胞回输给荷瘤小鼠，并发现TIPE2敲除的NK细胞相比对照组的“野生型”的NK细胞而言显著抑制肿瘤生长，并伴随NK细胞在肿瘤组织中更高的浸润水平。

该研究表明靶向敲除胞内卡控点分子TIPE2可以阻滞NK细胞在肿瘤微环境中的免疫耗竭水平，促进NK细胞的浸润及功能，从而促进过继NK细胞的肿瘤免疫治疗。

值得注意的是，在该研究中我们可以发现，虽然敲除TIPE2的NK细胞疗效更显著，但直接使用NK细胞进行治疗，同样能够显示出较明显的治疗效果，可有效缓解荷瘤小鼠免疫衰竭状况。

▲肿瘤生长和终点肿瘤肿块；no transfer：无注射治疗； +WT mNK：注射原始的NK细胞；+KO mNK：注射敲除Tipe2的NK细胞

过继性免疫细胞疗法是指将收集的患者的自己免疫细胞（如,NK细胞），在体外扩增培养改造后，使其靶向杀伤功能增强，再回输到患者体内，从而来消灭肿瘤细胞。

随着该领域的发展，阐明决定免疫细胞效力和持久性的关键参数将成为解决每种疾病适应症的关键。此外，至关重要的是预先将当下健康年轻态的免疫细胞，通过安全采集并超低温冻存起来，以确保维持高质量的细胞种子，才能在有抗癌防病之需时，再回输体内，对抗各种、延缓衰老、增强抵抗力。

因此，在健康的时候将免疫细胞存储起来，就相当于为自己准备了一个强大的，充满生命力的“免疫力备用军”。