脓毒症序贯体外治疗 (SET) 的基本原理

摘要

脓毒症和脓毒性休克仍然是危重疾病发病率和死亡率的驱动因素。出现这些综合征的患者的临床表现发展迅速，其特征可能是：(a) 微生物宿主入侵，(b) 感染病灶的建立，(c) 细菌产物（如脂多糖）的调理作用，(d) 识别导致免疫反应的病原体，（e）循环病原体和病原体产物的细胞和体液作用，（f）细胞因子的免疫失调和内分泌作用，（g）内皮和器官损伤，以及（h）器官串扰和多器官功能障碍。每个步骤都可能是特定治疗方法的潜在目标。在不同的阶段，体外疗法可能会针对循环分子进行清除。按顺序，我们可以考虑：去除或体外膜氧合）和肾脏支持（血液滤过、血液透析或超滤）。事件的顺序和针对特定目标在不同时间点使用不同的技术可能需要对死亡率以外的终点进行试验。相反，主要目标应该是通过在特定点使用体外治疗来达到预期的效果。

介绍

在抗生素出现之前，感染通常通过手术治疗，重点是源头控制。以前，引流和截肢通常是治疗脓毒症的挽救生命的干预措施。在过去的7年里，脓毒症治疗的方法一直是源头控制，重点是及时给予有效的抗生素和血管活性剂管理等。这种方法主要是通过“加法”进行治疗：服用药物。抗生素优先的心态取得了巨大成功；尽管如此，尽管有标准的感染源控制和广谱抗生素，仍有许多患者死于脓毒症/脓毒性休克。对于这些患者，病原体本身、病原体产物（例如细菌 DNA 和内毒素）和高血浆细胞因子水平的存在直接导致不良结果（图 1）。脓毒症器官衰竭的触发因素和介质。该图说明了脓毒症中全身炎症和免疫反应的一些触发因素。损伤（例如不受控制的感染、循环休克、组织坏死、细胞凋亡）导致释放多种介质，这些介质可以是微生物和宿主糖蛋白、脂蛋白和核酸。当宿主识别介质时，当产生压倒性的全身性促炎反应并且代偿性抗炎反应无法使系统重新平衡以达到稳态时，脓毒症就会开始。这种对触发器的不适当反应的影响可能导致细胞功能障碍并最终导致器官衰竭。脓毒症/感染性休克的体外治疗从根本上说是减法干预。血液通过过滤器和/或血液吸附器从体内排出，其中病原体、病原体相关产物和/或细胞因子被去除。从本质上讲，减法疗法可以去除身体无法有效清除的物质，从而加速修复和恢复。脓毒症被定义为由宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。因此，脓毒症具有三个关键组成部分：(1) 病原体入侵宿主，(2) 宿主反应，以及 (3) 器官衰竭。现有疗法可以针对每个成分；血液净化特别适合解决所有三个组成部分。例如，可以使用各种血液灌流装置从血流中去除整个病原体或病原体相关分子模式 (PAMP)，例如内毒素。虽然这是脓毒症发展的初始步骤，但宿主的反应很快，而且宿主通常会完全投入到表现中。虽然病原体和 PAMP 清除通常会解决宿主反应，但毒性炎症和其他扰动可能会持续存在并代表可行的目标。挑战是存在许多目标，因此，任何治疗策略都必须是广谱的。最后，体外疗法在器官支持方面有着悠久的历史，尤其是在治疗肾衰竭、心/肺衰竭和肝衰竭方面。在本综述中，我们将在我们称为序贯体外治疗 (SET) 的背景下探索新疗法。

脓毒症的发病机制

脓毒症涉及由感染引起的生理、病理和生化异常。病原体和病原体复合入侵引发一系列复杂的生物反应，感染源/类型，即使是局部的，也常常决定宿主生物和免疫反应的顺序和时间。一旦被感染，宿主先天免疫就会通过对病原体、PAMP 或损伤相关分子模式 (DAMP) 的有效识别而被激活。主要由 DAMP 和 PAMP 激活的模式识别受体 (PRR) 驱动，先天免疫的要素启动广泛的免疫反应，上调炎症通路和旨在协调对感染因子的有效反应的介质。然而，在许多患者中，免疫反应本身会导致组织损伤、免疫失调、线粒体损伤和凝血障碍，进而导致炎症反应的自我维持恶性循环，可能导致器官衰竭和死亡（图 2）。脓毒症的全面审查超出了本审查的范围。因此，我们将关注导致结果恶化的关键调解因素。去除这些介质可以改善结果。表 1概述了当前可用的体外血液净化 (EBP) 盒。病原体入侵后的免疫反应。病原体入侵和病原体产物，如内毒素，可以触发最初的脓毒症级联反应，引起先天性和细胞介导的免疫反应。许多因素可能导致宿主对感染的反应失调，包括促炎和抗炎细胞因子的上调、白细胞活化、受损细胞释放的损伤相关分子模式，以及年龄、合并症和遗传等宿主特异性因素特征。以凝血病和过度炎症形式出现的失调免疫反应的升级导致内皮损伤和毛细血管渗漏、水肿形成，以及对入侵微生物的先天防御受损，最终导致多器官衰竭。AKI急性肾损伤、ARDS急性呼吸窘迫综合征、DIC弥漫性血管内凝血。

病原体血症

局部感染是病原体、病原体化合物和受损组织产物进入血液系统传播的来源之一。病原体血症是指血液中可测量的感染因子。对于脓毒症患者，病原体血症与较差的结果相关 。此外，病原体负荷与较高的发病率和死亡率直接相关。在抗生素时代，抗菌管理被认为是理所当然的。然而，随着耐药性的不断发展和新病原体的出现而没有有效的治疗方法，临床医生更频繁地遇到持续性病原体血症的患者。

体外去除病原体

去除病原体的原理很简单。病原体引起宿主损伤，病原体本身是PRRs的有效刺激物。2018年之前，减少血流病原体主要针对疟疾和巴贝斯虫病患者。这些以血液为中心的感染中，进行全血交换以减轻感染负荷。Seraph-100 血液吸附剂使用肝素作为结合病原体的表面。肝素/硫酸乙酰肝素蛋白聚糖在许多病原体感染中用作结合和毒力的重要因素（表 2）。由于肝素和硫酸乙酰肝素是几乎相同的表面，Seraph-100 具有广泛的能力来有效去除各种病原体。由美国国防高级研究计划署赞助的对 Seraph-100 的动物研究证明了其安全性、广谱病原体消除能力和临床疗效。在临床前研究中，Seraph-100 治疗已被证明可用于去除耐药和敏感的革兰氏阳性菌、耐碳青霉烯类革兰氏阴性菌和病毒。根据生物体的不同，每次通过 Seraph-100 肝素化培养基可去除30%（肺炎克雷伯菌）和 99.9%（耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌）的目标病原体。对于病毒去除，每次通过可去除 50%（腺病毒）和 90%（巨细胞病毒）的目标病毒。此外，最近一项针对 7 名 COVID-19 重症患者的病例系列报告称，在使用 Seraph-100 装置治疗后，SARS-CoV-2 核衣壳蛋白水平降低约 10%。除了病原体之外，一些 DAMP 还与 Seraph-100 肝素化培养基结合。这些包括组蛋白、核小体、肝素结合蛋白、脂多糖 (LPS) 结合蛋白、高迁移率族蛋白1 (HMGB1) 和血小板因子 4 (PF4)。一项严重的肺炎非人类灵长类动物研究报告说，经 Seraph-100 治疗的动物表现出显著减少的肺炎链球菌PAMP，从而减少肾损伤、代谢性酸中毒和低血糖休克。此外，肾氧化损伤和 NLRP3 炎性体激活减少。此外，与对照组相比，支气管肺泡灌洗 CCL2 和 4 以及白细胞介素 (IL)-18 减弱。一项案例研究报告了 Seraph-100 通过单次 4 小时治疗有效清除持续性金黄色葡萄球菌感染，随后血培养呈阴性，尽管之前几天的经验性抗生素治疗无效。最近的体外循环模型表明，该技术可将氨基糖苷类血浆水平降低约 60% 。临床病例报告表明，Seraph-100 不会影响瑞德西韦或万古霉素、他克莫司和麦考酚酸的浓度。在欧洲和美国，已有超过 800 名主要针对 COVID-19 的患者接受了 Seraph-100 治疗。在COVID -19 中，RNA 血症似乎是 COVID-19 疾病恶化和严重程度的危险因素。一项研究在 100% 的重症监护病房 (ICU) 患者中检测到 SARS-CoV-2 病毒血症，并确定血浆 RNA 水平 > 6000 拷贝/mL 与死亡率密切相关。在另一项研究中，Seraph-100 显著降低了 COVID-19 患者体内 SARS-CoV-2 核衣壳蛋白的循环浓度，表明病毒已从血液中去除。美国国防部资助了一项观察性临床试验，以评估 Seraph-100 治疗 COVID-19 的疗效（ClinicalTrials.gov，NCT04606498）。使用前 99 名患者（53 名接受治疗的患者和 46 名对照组）的初步数据，观察到接受 Seraph-100 治疗的患者与对照组相比，生存率提高了近四倍。来自记录 Seraph-100 治疗患者的 COVID-19 登记处的数据也表明存活率有所提高。最重要的发现是生存与入住 ICU 后 60 小时内的治疗相关，在此期间血液中 SARS-CoV-2 浓度最高。

PAMPs

来自病原生物几种分子可以引发炎症并激活补体系统。内毒素（即 LPS）是典型的 PAMP。内毒素是革兰氏阴性细菌细胞壁外膜中的一种稳定分子，与其他哺乳动物相比，它对人类具有高度免疫刺激作用。这也许令人惊讶，因为人体肠道会运输大量的内毒素——超过一百万倍（即 10-50 克）的致死剂量（如果静脉内给药）。革兰氏阴性菌感染可能导致内毒素血症，抗生素在杀死细菌时可能会释放内毒素血症。此外，脓毒症会导致胃肠道屏障完整性受损，从而促进细菌产物穿过功能失调的屏障并最终导致内毒素血症。内毒素可以触发脓毒症的所有主要特征，并且可能是脓毒症期间的调节因子。内毒素被多种细胞类型识别。内毒素诱导的免疫细胞激活会产生炎症蛋白并产生直接的细胞毒性作用，可能导致器官衰竭。不仅来自病原体的组织损伤，而且来自免疫效应细胞作用的组织损伤都可以释放各种 DAMP，这些 DAMP 反过来通常通过识别 PAMP 的相同受体（例如 Toll 样受体 [TLR]）传播炎症。这个过程确保即使内毒素暴露是短暂的，免疫反应也将是强大和持久的。

体外去除 PAMP

虽然非特异性血液净化可以消除一些 PAMP，但各种特异性技术正在开发中。这些技术中最著名和研究最充分的是涉及内毒素去除的多粘菌素血液灌流。多粘菌素是一组环状阳离子多肽抗生素，具有充分表征的内毒素结合特性。尽管毒性限制了多粘菌素 B 作为抗生素的临床使用，但多粘菌素B 可以结合血液灌流柱，通过暴露于固定化多粘菌素 B 可有效去除循环内毒素而无全身毒性。这种方法自 1994 年开始在日本上市，并于 1998 年获得 CE 标志。在多个国家已有超过 100,000 名患者接受了治疗。使用倾向匹配分析的来自日本国家数据库的临床数据表明，住院死亡率的绝对风险降低 3-7% 。没有临床试验具有足够的效力来确定该范围内的效应大小。迄今为止最大的两项试验，即 ABDOMIX 和 EUPHRATES，并未报告多粘菌素 B 血液灌流的生存获益。然而，只有 EUPHRATES 试验使用内毒素活性测定 (EAA) 来确定适合治疗的患者。EAA 是一种经 FDA 批准并带有 CE 标志的免疫测定法，使用抗脂质 A 单克隆抗体和全血。血液中的内毒素与抗体结合，抗原抗体复合物刺激样本中的中性粒细胞。然后通过鲁米诺化学发光反应测量中性粒细胞诱导的活性氧。分别平行测量基础和最大刺激样品作为阴性和阳性对照，样品中的内毒素活性表示为相对值（EAA 水平）。EAA 水平≥ 0.60 被认为是高内毒素活性的阈值，并且与 ICU 死亡率增加有关。EUPHRATES 试验 的招募仅限于EAA 水平≥ 0.60 的感染性休克患者。总体而言，即使在仅限于多器官功能障碍评分> 9 的患者的 EUPHRATES 试验的每项方案分析中，血液吸附组的 28 天死亡率为 33%，假手术组为 36.4%，尽管差异无统计学意义。然而，当 EAA 水平≥ 0.90 时，EAA 无法精确量化循环内毒素，并且此类值可能不代表可治疗的水平。对 EUPHRATES 试验数据的重新分析显示，17% 的患者的 EAA 水平≥ 0.90。排除这些患者后，多粘菌素 B 血液灌流的 28 天死亡率为 26.1%，而假手术为 36.8%（风险差异 10.7%，比值比 0.52（95% CI 0.27–0.99），P = 0.047）。这些发现促使我们设计一项正在进行的美国试验（ClinicalTrials.gov，NCT03901807）。

DAMP 和介质

DAMPs 具有生理细胞内作用，但在细胞外空间发展出额外的功能。DAMP 提醒宿主注意危险并刺激炎症反应，也称为危险相关分子模式或警报。除了死亡/垂死细胞的被动释放外，一些 DAMP还会分泌以应对压力。DAMP 诱导的炎症是免疫反应的基本组成部分，减轻损伤/感染的病理影响。然而，脓毒症中免疫失调引起的炎症和反炎症之间的平衡失调可能导致 DAMP 过度产生，因此过多的介质可能溢出到体循环中，从而导致不良反应。DAMP 可能会从各种细胞内和细胞外成分中释放出来，例如细胞质、细胞核（HMGB1、IL-1a、组蛋白）、细胞质囊泡 (RNA)、细胞外基质（硫酸乙酰肝素、纤连蛋白）和细胞膜（表 3）。 由于 DAMP 提供了如此强大的炎症刺激，因此去除它们也可能是改善脓毒症结果的重要策略。HMGB1 和三磷酸腺苷 (ATP) 代表 DAMP 的原型。HMGB1 是一种参与 DNA 伴侣 的染色质蛋白，几乎在所有细胞类型中都有表达；当转移到细胞外空间时，HMGB1 会转化为 DAMP。有趣的是，HMBG1 在坏死期间被动释放而不是细胞凋亡，并且也在严重应激期间分泌。一旦进入细胞外环境，HMGB1 通过旁分泌信号通过多种受体（例如晚期糖基化终产物，TLR4）激活先天免疫和适应性免疫。ATP 是一种 DAMP，主要是通过激活嘌呤能 P2 受体广泛表达并参与适应性和先天性免疫。P2 受体子集 P2YR 与慢性炎症有关。凋亡细胞释放 ATP，ATP 作为趋化因子结合巨噬细胞上的 P2YR，刺激它们的吞噬活性。组蛋白是存在于所有真核细胞中的核内阳离子蛋白，在物种间高度保守。在细胞核内，组蛋白为染色质提供结构稳定性并调节基因表达。组蛋白可以作为游离的、结合 DNA 的核小体或中性粒细胞胞外陷阱 (NETs) 的一部分释放到细胞外空间。在脓毒症、外伤、缺血再灌注损伤和自身免疫性疾病等重大细胞死亡后，在血清中检测到所有三种形式。一旦进入细胞外空间，组蛋白就充当 DAMP，激活免疫系统并通过与 TLR、补体和细胞膜磷脂相互作用引起内皮细胞和上皮细胞毒性。尽管 NET 有助于清除病原体，但过多的 NET 形成会促进脓毒症中的炎症和组织损伤。总之，受损组织会释放大量 DAMP，这些 DAMP 会传播适应性和先天性免疫信号以及炎症。减少 DAMP 可以调节炎症反应并减轻失调反应的影响，从而使结果恶化。

体外去除 DAMP

HMGB1、组蛋白和组蛋白修饰的 NET 带正电荷，因此与肝素结合。最近的体外数据支持血液吸附装置（例如 Seraph-100）可以有效去除这些物质的观点。Ebeyer-Masotta 等人研究表明，肝素功能化吸附剂可有效耗尽活化的血小板、血小板衍生的细胞外囊泡、PF4、HMGB1 和组蛋白/核小体。同样，Hogwood 等人研究表明肝素可减弱全血中组蛋白和 NET 诱导的炎症反应。此外，文生等人表明 HA330 滤芯对脓毒症患者具有显著的 DAMP 去除能力。需要进行更多研究，但初步数据表明，血液吸附可以有效降低临床上重要的 DAMP 的浓度。一旦病原体及其产物对机体产生某种作用，就会在脓毒症综合征的演变过程中产生一系列效应。特别是，事件级联通过脂蛋白结合蛋白对 LPS 的调理作用继续进行，并且该复合物通过特定模式（例如 CD14 受体）被识别。随后，该信号激活细胞内通路（例如 NF-κB）并通过产生典型的先天免疫和过继免疫的化学介质上调特定模式反应。根据 Hotchkiss 和 Karl，脓毒症中的免疫反应失调，内皮损伤和危重病可能会因过度炎症而发展。然而，在脓毒症中，晚期死亡也可能由于适应性免疫或免疫麻痹的过度反应而发生。这些现象是由各种化学物质介导的，包括促炎和抗炎细胞因子。这些分子（例如 IL-1、TNF-α、IL-6 和 IL-10）代表了内皮损伤和远距离器官（如心脏、肺和肾脏）水平的普遍（内分泌）作用的关键。随之而来的器官损伤和病理器官串扰可能会进一步加重该综合征并导致死亡风险增加。与宿主病原体入侵和 PAMP 传播类似，全身传播诱导的化学介质免疫失调可能通过封锁或体外清除来减轻。然而，虽然第一阶段可能允许进行特定的干预，但由于参与免疫反应的介质的异质性，免疫失调阶段提出重大挑战。因此，之前阻断特定介质的尝试未能证明临床疗效。事实上，尝试使用纯抗炎药或阻断一种特定细胞因子来解决问题可能不足以取得有意义的结果，因为病理过程通过替代途径继续进行。 在这里，体外吸附的非特异性可能是有利的。2003 年发表的峰值浓度假说证实并支持了这种方法。事实上，使用新吸附剂进行血液灌流可能会去除更多的介质，这些介质在该综合征的特定时间范围内呈现出血液中的最高浓度。通过去除多余的循环介质（促炎和抗炎），该疗法可以恢复一定程度的免疫稳态，免疫系统可以恢复其在先天反应和适应性反应之间取得平衡的能力。

血液吸附

脓毒症与导致器官损伤的过量介质相关，以及细胞因子水平与死亡风险相关的概念已得到公认，代表体外治疗的基本原理。细胞因子的分子量超过经典透析膜的截留极限；因此，需要使用吸附剂。以前，血液吸附表现出主要的副作用，使其临床应用存在问题。新的吸附剂具有更高的生物相容性，被装入易于在体外回路中使用的一次性药筒中，并用作独立设备或与其他体外疗法结合使用（图 3）。直接血液吸附在去除细胞因子方面技术简单且有效。越来越多的证据证明对直接血液吸附进行进一步研究是合理的。吸附剂已被用作脓毒症的抢救或辅助治疗，并积累了有关技术和安全性的经验。特别是，生化效应（循环细胞因子显著减少）、生物学效应（改善 HLA-DR 表达、恢复单核细胞功能）和临床效应（改善功能评分量表、改善血液动力学、减轻急性肾损伤 (AKI) 严重程度）被观察到。关于技术参数（例如不同分子的吸附等温线，包括抗生素、血流、抗凝、剂量处方、治疗监测、标记分子和研究终点）进一步研究正在进行中（ClinicalTrials.gov，NCT04580680）。研究将有助于确定处方标准、这些疗法的临床适应症及其最佳手术特征，以及详细的卫生技术评估过程中的成本效益比。脓毒症和体外装置的介质。该图说明了脓毒症发病机制中涉及的关键介质和针对介质的可用体外血液净化装置的示意图。将来，富集策略（例如遗传特征、分子生物标志物）可能会实现针对脓毒症潜在生物学的更适合患者定制的体外治疗。PAMPs病原体相关分子模式、DAMPs损伤相关分子模式。在文献中，已经使用两种类型的吸附剂单元进行了直接血液吸附：CytoSorb®（CytoSorbents Corp.，Monmouth Junction，NJ，USA）和 Jafron HA380（Jafron Biomedical，中国广东）。在一项比较 CytoSorb 与常规治疗的多中心随机试验中，100 名脓毒症患者被随机分配接受每日 CytoSorb 血液灌流或常规治疗。尽管 CytoSorb 装置将 IL-6 水平降低 5%–18%，但两组之间的 IL-6 水平未观察到显著差异，这与最近的一项倾向评分匹配研究的结果相当。此外，两项针对接受体外循环的感染性心内膜炎患者的随机试验和 COVID-19 合并血管麻痹性休克和多器官功能衰竭并未证明血管加压药需求、器官功能障碍或死亡率降低。最后，在最近的一项单中心随机试验中，接受静脉-静脉体外膜肺氧合 (ECMO) 治疗的 COVID-19 急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 患者被分配到 CytoSorb 血液灌流组和无吸附组。组间 72 小时 IL-6 浓度无差异，血液吸附与 30 天和 90 天死亡率增加有关。与报告更有效的 IL-6 清除率的其他研究相比，观察到的阴性结果可以用基线时低 IL-6 水平来解释。 因此，血液灌流可能与连续未能检测到循环细胞因子减少有关。此外，当主要目标分别是降低细胞因子水平和相关结果时，对已经接受 ECMO 的患者启动血液吸附可能无效且为时已晚。使用 Jafron HA 滤芯 (HA330/HA380) 的血液灌流已在急性炎症条件下（例如脓毒症、外伤、烧伤和胰腺炎）进行。在最近一项涉及脓毒症患者的研究中，与对照组相比，血液吸附与改善的血液动力学、降低的 IL-8 和 IL-6 水平以及降低的 ICU 住院时间和死亡率有关。第二项随机试验包括 46 名 ARDS 患者。HA330 血液灌流可显著降低 TNF-α 和 IL-1 水平和连续肾脏替代治疗 (CRRT) 强度，并改善肺损伤标志物和 28 天死亡率。基于这些发现，设计了正在进行的德国 HA380-脓毒症试验（ClinicalTrials.gov，NCT04306419）。表面改性血液透析滤过器比传统的基于聚砜的血液透析滤过器具有更大的吸附能力，因此越来越多地用于治疗接受 CRRT 的脓毒症和 AKI 患者。PMMA（聚甲基丙烯酸甲酯）血液渗滤器是一种具有对称微孔结构的合成聚合物膜，能够吸附中小分子，包括细胞因子。然而，值得注意的是，PMMA 膜对 HMGB-1 的吸附能力只有 AN69-ST（丙烯腈和甲缩醛磺酸钠共聚物膜表面处理）的一半。目前，脓毒症患者使用 PMMA 血液透析滤器的数据仅限于小型临床试验。肝素涂层的oXiris血液透析过滤器是一种具有 PEI 表面涂层的 AN69 膜，已被提议用于去除细胞因子和内毒素。在一项涉及脓毒症相关 AKI 患者的随机试验中，与使用标准高通量血液透析过滤器的 CRRT 相比，使用 oXiris 的 CRRT 与内毒素、TNF-α 和 IL-6 水平降低相关。此外，去甲肾上腺素用量随 oXiris 而减少，但不会随标准过滤器而减少。在另一项针对 COVID-19 重症患者的研究中，oXiris 治疗与 IL-6 水平降低、多器官功能评分改善以及预期 APACHE IV 衍生 ICU 死亡率降低相关。值得注意的是，在入住 ICU 期间早期接受 EBP 的患者中观察到死亡率的最佳改善。总的来说，迄今为止的数据表明，在正确的临床背景下进行早期治疗可能是最大限度地提高治疗效果并可能预防进展为多器官功能障碍的重要因素。

多器官功能障碍和序贯体外治疗

脓毒症涉及一系列导致器官功能障碍的生物学事件；顺序展示了特定的治疗机会窗口。因此，EBP 策略可以根据病理生理状态按顺序或作为单独的实体考虑，因为病程中病理生理参数的变化可能表明需要不同的治疗方法。通过这种方法，可以消除多种介质和病原体/病原体产物以改善结果。虽然经典的基于膜的分离过程，如血液过滤和血液透析，由于无法有效清除大小超过 20,000 Da 的分子而具有很大的局限性，但具有吸附特性的新型吸附装置和血液透析过滤器可用于特异性和非特异性全身分别去除目标分子。越来越多的证据表明这些设备的好处，但该领域需要更多的研究。首先，需要研究给定吸附剂去除目标分子的有效能力。随后应研究目标分子去除的生物学效应，最后，应确定治疗的一系列临床终点。这些研究的结果将为后续研究提供足够的信息，以提高特定患者群体的生存率。然而，单一干预不太可能对结果产生如此显著的影响，因此建议依次使用上述技术。例如，病原体入侵宿主和 PAMP 传播的第一阶段可能需要特定的干预措施（即通过抗生素和 Seraph-100 控制源头，通过多粘菌素 B 血液灌流去除内毒素），而免疫失调阶段可能需要更广泛的方法，因为参与免疫反应的介质的异质性（即通过 Seraph-100、Cytosorb 和 HA330/380 去除 DAMP 和介质）（图形摘要）。如果发生一连串事件，除了该综合征的历史知识外，还需要足够的生物标志物和生物监测技术来确定适当技术的最佳时机。最后，在器官衰竭的情况下，将需要器官特异性支持疗法。例如，接受 RRT 治疗的严重 AKI 患者可能受益于使用具有吸附特性的血液透析滤过器。可以根据需要按顺序添加血液吸附系统，用于治疗早期脓毒症患者，并且可以与血液滤过、ECMO 或其他技术提供的器官支持相结合。基于这一想法，测量脓毒症危重患者不同点的关键介质可能允许独立使用各种血液吸附技术或与 CRRT 或 ECMO 回路结合使用。尽管在脓毒症中使用 EBP 有很强的病理生理学依据，但目前其使用的证据有限。在现代医学中，EBP 治疗主要基于临床经验并在临床试验的背景下进行，因为对于启动、监测或停止 EBP 的特定临床标准的使用或阈值没有达成共识。目前，EAA 可用于识别需要 PMX 血液灌流的患者，任何病毒的血培养或分子检测阳性均可用于选择具有 Seraph-100 治疗适应症的患者。未来，需要更多的生物标志物研究来评估患者是否适合床边 EBP 治疗，还需要测量监测和停止治疗的参数。未来的试验应评估组合或顺序 EBP 技术是否可以实现有意义的生物学或临床终点。基于以上总结的研究结果，未来的随机对照试验应首先评估不同的主要终点而不是死亡率，以阐明 EBP 的其他重要影响，例如无通气天数、无血管升压药治疗天数, 和无 ICU 的日子。此外，通过利用富集策略（基于遗传特征和分子生物标记）选择同质患者群体可能会提高 EBP 试验的疗效和获得阳性结果的可能性。需要进一步研究以更好地定义和提高目标溶质的选择性，因为通过血液吸附增加介质清除率可能伴随着抗生素和其他药物的损失，这可能会抵消EBP 技术的有益效果，并可能在确定中发挥重要作用患者结果。最后，EBP 设备的高成本需要根据临床有效性（即减少以医院为中心的结果）进行论证，尤其是在经济紧缩时期。

结论

脓毒症 EBP 策略的研究反映对人类病理生理学和宿主-微生物相互作用的逐步理解。因此，已经开发出新的体外装置并且在临床实践中很容易获得。然而，尽管体外策略有很强的理由，但目前的证据不足以推荐所有符合要求的患者常规使用。基于客观测量（即治疗开始的时间、患者纳入标准），体外治疗的目标患者选择变得越来越明确，如果在未来的试验中应用这种方法，则更有可能转化为改善的结果。此外，事件的顺序和在不同点针对特定目标使用不同的技术可能需要终点不同于死亡率的脓毒症试验。相反，主要目标应该是通过在特定点使用体外治疗来达到预期的效果。

Ronco et al. Critical Care (2023) 27:50 https://doi.org/10.1186/s13054-023-04310-2