【中西合璧】电针与假电针治疗结直肠癌腹腔镜术后肠麻痹：一项多中心随机临床试验

上海中医药大学附属曙光医院麻醉科

摘要

重要性：尽管采用了加速康复外科（ERAS）方案，术后肠麻痹（POI）仍严重影响了结直肠切除术后的恢复，并增加了医疗负担。

目的：评估电针（EA）在ERAS方案下缩短POI持续时间的疗效。

设计、设置和参与者：这项多中心、随机、假对照试验于2020年10月12日至2021 10月17日在中国进行。采用动态分层随机法进行了1:1的分配，并按意向进行分析（理解意向性分析）。18岁及以上首次行腹腔镜结直肠癌切除术的患者由中央系统随机分配到治疗组。

干预：患者被随机分配到EA或假电针（SA）组，术后进行4天治疗。所有患者均在ERAS方案下接受治疗。

主要成果和措施：主要结果是首次排便时间。次要结果包括其他患者报告的结果指标、术后住院时间、30天内再入院率以及术后并发症和不良事件的发生率。

结果：共有249名患者被随机分配到治疗组。在排除了1名因诊断为肠结核的患者后，248名患者（平均[SD]年龄，60.2[11.4]岁；153名男性[61.7%]）被纳入分析。EA组首次排便时间的中位数（IQR）为76.4（67.6-96.8）小时，SA组为90.0（73.6-100.3）（平均差异，−8.76；95%可信区间，−15.80至−1.73；P = 0.003）。与SA组相比，EA组首次排气时间（中位数[IQR]，44.3[37.0-58.2]小时 vs 58.9[48.2-67.4]小时；P < 0.001）和耐受半流质饮食时间（中位数[IQR]，105.8 [87.0-120.3]小时 vs 116.5 [92.0-137.0]小时；P = 0.01）和固体饮食时间（中位数[IQR]，181.8 [149.5-211.4]小时 vs 190.3 [165.0-228.5]小时；P = 0.01）均明显下降。EA组125名患者中有13名（10%）发生POI延长，SA组123名患者中有25名（20%）发生POI延长（风险比[RR]，0.51；95%CI，0.27-0.95；P = 0.03）。其他次要结果在组间没有差异。无严重的不良事件。

结论和相关性：这项随机临床试验的结果表明，在ERAS方案下进行腹腔镜结直肠癌手术的患者中，与SA相比，EA缩短了POI的持续时间并降低了POI延长的风险。EA可被视为ERAS方案的辅助手段，以促进胃肠功能恢复并防止术后POI延长。

试验注册：中国临床试验注册号：ChiCTR2000038444

背景

随着加速康复外科（ERAS）方案的实施，结直肠癌手术的术后情况已得到改善。然而，术后肠麻痹（POI）是因手术引起的术后胃肠（GI）功能受损的并发症，其会延缓术后恢复、增加数十亿的医疗花费并延长住院时间。

尽管使用了多种策略来促进术后胃肠功能的恢复，但自从采用ERAS方案以来，对这些策略的研究很少显示出明显的益处。关于疗效和成本的矛盾数据以及对心血管并发症的担忧限制了爱维莫潘的临床应用，特别是在采用ERAS方案的情况下。研究发现，嚼口香糖和喝咖啡可以缩短首次排便的时间，但只适用于长期禁食的患者。在采用ERAS方案的腹腔镜结直肠手术中，富含脂质的肠内营养并不优于标准护理。

手术创伤和肠道操作所诱发的炎症反应在与POI相关的GI障碍的发展至关重要。电针（EA）是治疗术后恶心、呕吐和功能性消化道疾病的潜在治疗方案，最近发现电针可以通过激活迷走神经-肾上腺通路来减少炎症。同样，我们报报道了EA通过减轻局部肠道肌肉组织炎症来保护平滑肌细胞并改善GI转运。近年来，一些系统综述报道了针灸对术后消化道功能恢复的良好效果，但针灸对腹腔镜肠切除术后患者的益处仍不清楚，尤其是在目前采用ERAS方案的医疗实践中。因此，我们进行了这项大规模、多中心、随机的临床试验，以评估在ERAS方案下，EA对腹腔镜结直肠癌手术后患者POI的疗效和安全性。

方法

试验设计和参与者

本研究是一项在中国4家三级医院进行的多中心、随机、假对照临床试验。该研究得到了协调中心和每个研究点的机构审查委员会的批准。该研究已在中国临床试验注册中心注册。试验设计和分析计划详见附录1。本研究遵循随机平行对照试验（CONSORT）报告规范。

筛选纳入18岁及以上首次进行腹腔镜结直肠癌切除初次吻合术患者。排除标准为：如果患者接受硬膜外麻醉、肠造口术或其他腹部器官切除术；患有精神障碍；有吸毒或酗酒史；入组前1个月内接受过针灸治疗；以及有心脏起搏器或其他电刺激装置。

随机化和盲法

符合条件的术后患者随机（1:1）分为EA组或假电针（SA）组，采用动态分层随机法。通过一个基于网络的中央临床研究系统（耶鲁大学生物统计学联合中心）实现随机分组，并在4家入选医院中进行分层。随机序列由未参与研究的统计学家创建。对患者、外科医生和结果评估员掩盖了小组分配，但针灸师没有。

干预

EA组和SA组的针刺程序均由具有5-12年针灸教育和至少3年临床经验的执业针灸师实施。他们在试验开始前都经过了统一的标准化培训。患者在术后连续4天，每天接受一次30分钟的EA或SA治疗。

EA组的患者在中脘（RN12）和双侧天枢（ST25）、足三里（ST36）和上巨虚（ST37）（见表1和附录2中的电子图）接受针刺。所有针灸治疗均采用一次性不锈钢针，并对所有针进行手动行针，以引起针刺得气感（酸、痛、胀、重或麻）。来自HANS穴位神经刺激器（HANS-200A；南京济生医疗有限公司）的成对电极横向连接到双侧ST36处的针柄。刺激频率为2/100赫兹，强度被调整为引发针柄的轻微振动。

SA组的患者在4个非穴位接受微创针灸（补充资料2中的表2）。类似的针头刺入皮肤2-3 mm，没有操作或得气。在双侧非穴位上安装电极，模式与EA组相似，但由于刺激器的内线被切断，所以没有电流。在同一房间接受治疗的患者用帘子隔开，以保护隐私并避免交流。

本试验中ERAS方案的指导方针是根据中国ERAS的共识和指南来执行的。对各参与医院的ERAS方案进行了比较，发现在预防性使用抗生素、围术期多模式镇痛、避免使用阿片类药物、早期移除导尿管和鼻胃管、早期动员、营养支持等方面相似。

结局

主要结果是首次排便时间。次要结果包括首次排气时间（肠鸣音恢复）、首次耐受半流质饮食、首次耐受固体饮食和首次行走；术后恶心、疼痛和腹胀的严重程度（用0-100 mm视觉模拟量表[VAS]测量）；术后恶心和呕吐的发作次数（间隔5分钟后定义为单独事件）；术后住院时间；以及出院后30天内再入院率。这些事件首次发生的确切时间和症状的严重程度由患者和护理人员记录在日记中。住院期间，本院的结果评估人员每天检查日记的完成情况。首次治疗后评估患者的期望和盲法情况。

术后并发症被定义为任何偏离正常术后过程的情况，使用Clavien-Dindo分类法对其严重程度进行记录和评分。手术4天后至少满足以下两项标准的患者被归类为POI延长：恶心或呕吐， 24小时内不能受任何口服饮食，腹胀，或放射学诊断。通过放射学或再手术期间可视化或两者同时发生来诊断吻合口瘘

所有的不良事件（AEs）均由研究者进行适当的管理、监测和记录。在发生AEs后24小时内，由针灸师和外科医生评判其与针灸有关还是无关。严重的AEs在24小时内立即报告给本试验的主要研究者（C.Z.L.）和机构审查委员会。

统计分析

样本量是根据我们之前的探索性研究计算的，该研究包括105名接受腹腔镜手术的结直肠癌患者。我们预计本试验中EA组和SA组首次排便的平均时间分别为76小时和88小时。根据这一估计，考虑显著性水平α为0.05和检验效能80%，我们计算出每组需要112名患者。考虑到10%的失访率，需招募共248名患者。

采用意向性治疗分析，无论患者是否按照既定要求接受治疗或者完成所有的疗程。连续变量报告为平均值（SD）或中位数（IQR）；正态分布值采用独立t检验，偏态数据采用Mann-Whitney U检验。分类变量用频率和百分比进行总结，并根据情况用χ2或Fisher精确检验分析。

均差和风险比（RRs）为95% CI置信区间和双侧P值，P值小于0.05被认为有显着差异。预先指定的亚组分析包括手术类型。用最保守的数据（该组中最差或最好的结果）对主要结果进行敏感性分析，评估了随机假设下数据缺失的稳健性。对观察到的病例中的次要结果进行了分析，没有对缺失数据进行归置。所有的分析都是由独立的统计学家使用SAS软件9.4版本（SAS研究所）进行的。

结果

试验流程主要和次要终点

从2020年10月12日到2021年10月17日，共筛选出385名患者，其中249人被随机分配到试验中（图）。SA组的一名患者在随机分配后被排除在分析之外，因为他被诊断为肠结核，因此共纳入248名患者（平均[SD]年龄，60.2[11.4]岁；153名男性[61.7%]；95名女性[38.3%]）。6名患者因缺乏疗效（n = 1）、撤回同意（n = 2）或AEs（n = 3）而退出了试验。因此，意向性治疗分析中包括125名EA组患者和123名SA组患者。两组患者的基线特征相似（表1）。

人群和基线特征

在筛选出的799名参与者中，有560人（每组280人）被分组（图2）。共有33名（5.89%）参与者退出：5人（电针组3人；普鲁卡必利组2人）撤回知情同意书，28人基线评估后退出（电针组12人；普鲁卡必利组16人）在。各组间完成80%以上治疗的参与者比例相似（电针VS普鲁卡必利：93.50%[259/277] vs 91.01%[253/278]，P = 0.272）。对于主要结果，电针组和普鲁卡必利组分别有3.62%和5.40%的参与者录入日记数据；电针组和普鲁卡必利组分别有94.6%和93.53%的参与者完成了34周的大便日记；94.6%的参与者认为可以接受电针治疗。各组的基线特征相似（表1）

主要和次要终点

在ERAS方案下进行腹腔镜手术后，EA组首次排便的中位数（IQR）时间为76.4（67.6-96.8）小时，SA组为90.0（73.6-100.3）小时（均差，-8.76[95%CI，-15.80至-1.73；P = 0.003]）。敏感性分析显示了类似的结果（效应量，-8.16；95%CI，-15.27至-1.06；P = 0.004）（表2）。在预先指定的亚组分析中，治疗组和切除类型之间没有发现显著的相互作用。

与SA组相比，EA组首次排气时间（中位数[IQR]，44.3[37.0-58.2]小时vs 58.9[48.267.4]小时；P < 0.001）和半流质饮食的耐受性（中位数[IQR]，105。8 [87.0-120.3] vs 116.5 [92.0-137.0] 小时；P = 0.01）和固体食物（中位数[IQR]，181.8 [149.5-211.4] 小时 vs 190.3 [165.0-228.5] 小时；P = 0.01）都明显下降。在两组中，首次行走的中位时间和术后住院的平均时间没有发现差异（表2）。其他次要结果在各组之间没有差异（表3；补充2中的电子表3和4）。

耐受半流质饮食时间（中位数[IQR]，105.8 [87.0-120.3]小时 vs 116.5 [92.0-137.0]小时；P = 0.01）和固体饮食时间（中位数[IQR]，181.8 [149.5-211.4]小时 vs 190.3 [165.0-228.5]小时；P = 0.01）均明显下降。两组患者首次行走的中位时间和术后平均住院时间无差异（表2）。其他次要结果组间无差异（表3；补充2中的表3和表4）。

表4总结了再入院率和术后并发症的详细情况。30天内的再入院率相当（EA组，2 [2%] vs SA组，1 [1%]；RR，1.95；95%CI，0.18-21.24；P = 0.38）。总体并发症的发生率组间无差异，但EA组的POI延长明显低于SA组（125例中的13例[10%] vs 123例中的25例[20%]；RR，0.51；95%CI，0.27-0.95；P = 0.03）。在术后，3名患者因并发症而需要额外的手术：EA组1人吻合口瘘，SA组2人吻合口瘘和手术切口裂开。

在盲法评估中，猜测自己接受了针灸的患者在两组间无差异（补充2中的eTable 5）。SA组的患者对电针的期望值低于EA组（补充2中的表6）。

EA组有8例针灸相关的AEs（6%），SA组有7例AEs（6%）（表4）。与治疗有关的AEs轻微且短暂。3名患者因疼痛而退出研究（EA组1名，SA组1名），1名患者因拔针后有残留的针刺感觉而退出。两组均无严重的AEs。

中西合璧的述评

这项随机临床试验的结果表明，EA缩短了在ERAS方案下进行腹腔镜结直肠癌手术的患者中POI的持续时间并降低了POI延长的风险。这些数据肯定并扩大了EA在ERAS环境中具有疗效的证据。EA可被视为ERAS方案的辅助手段，以促进结直肠癌后恢复。

该研究是第一个采用ERAS方案比较EA和SA治疗术后肠麻痹的多中心随机临床试验。它的优势在于其多中心、随机对照的设计，以及在围术期管理的新背景下进行。此外，针灸医师接受了统一的标准化培训，使同组的治疗间的异质性降到最低。

该研究也有一些局限性。首先，该试验只包括接受腹腔镜手术的患者，结果可能不适用于接受传统开放手术的患者。其次，非穴位的微创针灸的假性对照可能产生了某些生理效应。使用假针灸可能会低估针灸的治疗效果。第三，现有的POI的定义是模糊的，因此，不同的研究之间的异质性妨碍了横向比较的准确性。第四，具有统计学意义的期望值分数限制了从结果中得出的结论。第五，试验是在以相信针灸益处的文化为特征的环境中进行的。不可否认的是，不同文化对治疗结果的期望可能不同，并影响不同环境下的疗效。研究结果应考虑到预期和文化因素，并谨慎地推断到其他人群和国家。最后，尽管这项研究是在实施ERAS方案的背景下进行的，但没有进行正式的依从性测量。缺乏关于各种研究要素的依从性细节可能会影响研究结果的比较。

该临床试验的结果为针灸促进术后GI功能的恢复提供了新的证据。

译稿：李利利 卢礼悦  

中西合璧述评：宋建钢  

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