【论肿道麻】从肿瘤浸润性B细胞谈肿瘤免疫机制、临床影响和治疗新思路

迄今为止，肿瘤免疫治疗相关研究主要集中在T细胞上，但越来越多的证据表明，肿瘤浸润性B细胞和浆细胞（统称为肿瘤浸润性B淋巴细胞（TIL-Bs））在肿瘤控制中具有关键的协同作用。在许多癌症中，TIL-Bs在标准治疗和免疫检查点阻断的背景下都显示出重要的预测和预后意义，为恶性肿瘤提供了新的治疗机会。2022年4月，加拿大维多利亚大学生物化学与微生物学系的Brad H. Nelson教授课题组在《Nat Rev Cancer》杂志上发表题为“Tumour-infiltrating B cells: immunological mechanisms, clinical impact and therapeutic opportunities”的综述，作者从自身免疫的角度出发，系统回顾了与人类癌症中TIL-Bs相关的分子表型、结构背景、抗原特异性、效应机制和调节途径。尽管这是新兴领域，但研究逐渐发现：TIL-Bs通过其特有的抗原呈递方式促进T细胞的抗肿瘤免疫；它们在聚集和维持涉及T细胞、髓样细胞和自然杀伤细胞的免疫“热”肿瘤微环境具有重要作用；以及它们通过放松自身耐受机制表现出对抗免疫编辑和肿瘤异质性的潜力。最后，作者讨论了与其他免疫细胞亚群协同增强TIL-Bs反应的最有希望的方法，以扩大癌症免疫治疗的范围、效力和持久性，现介绍如下：

背景

在免疫检查点阻断和过继性T细胞治疗的时代，T细胞在抗肿瘤免疫中的关键作用是无可争议的，但也揭示了T细胞反应的许多局限性和脆弱性，促使人们迫切需要了解和利用正交免疫机制。大量新证据表明，肿瘤浸润性B细胞和浆细胞(PCs)(统称为肿瘤浸润性B淋巴细胞(TIL-Bs))是抗肿瘤反应中强力的参与者。TIL-Bs很少单独被发现，而是与T细胞、髓样细胞和其他免疫细胞密切相关，在免疫性最强的“热”肿瘤中，通常大大超过健康非淋巴组织中B细胞的水平（图1）。实际上，功能耗尽或功能障碍的CD8+和CD4+TILs经常表达B细胞招募C-X-C基序趋化因子配体13 (CXCL13)，这表明在面对肿瘤持续存在时会寻求B细胞的帮助。这种相互作用可最终形成三级淋巴结构（TLSs），即在肿瘤基质中出现的淋巴结样结构，并积极参与启动和维持适应性免疫反应。与T细胞类似，在大多数癌症中，TIL-Bs与积极的预后相关（图1）。此外，它们可以显著增强CD4+和CD8+TILs的预后影响，这种影响在含有TLSs的肿瘤中表现得尤其突出。与T细胞类似，TIL-Bs包括多种表型：效应细胞和调节B细胞(Breg细胞)亚群。

图1. B细胞在健康和恶性肿瘤中的作用

TIL-Bs有抗原识别特征，包括体细胞高突变、经典开关重组、克隆扩增和分化生成IgG或IgA的PCs。尽管肿瘤反应性CD4+和CD8+TIL通常识别突变蛋白质(新抗原)，但迄今为止鉴定的TIL-Bs靶抗原主要是自身蛋白，这表明肿瘤可以破坏B细胞的耐受机制。的确，细胞和T细胞使用的正交耐受机制在癌症治疗中提出了引人入胜的免疫学问题和令人信服的治疗机会。除了互补性这一主题之外，TIL-Bs还具有一系列效应器机制，不仅能增强适应性免疫反应，还能增强涉及补体、髓样细胞和自然杀伤细胞的先天性机制，以及抗体提供的无数可能。

虽然B细胞和PC在癌症免疫治疗领域的作用人们仍然知之甚少，但它们在自身免疫方面已被相对深入研究，它们利用多管齐下的效应器机制来介导靶组织的有效、持久且通常不可阻挡的破坏，并且有时具有显著的选择性。本综述从自身免疫领域，总结了目前对人类癌症中TIL-Bs的理解，并强调了急须关注的要点。考虑到TIL-Bs在癌症免疫的主要作用，讨论利用其基于细胞和基于抗体的效应机制来实现新一代癌症免疫疗法的新策略。

B细胞发育和耐受性

B细胞在骨髓中产生和成熟，在骨髓中进行V(D)J重组，导致IgM同型的B细胞受体(BCRs)在细胞表面表达（图2a）。高达75%的未成熟B细胞具有自身反应性，并经历克隆缺失或受体编辑，其中产生第二个免疫球蛋白轻链，提供了第二次机会来降低自身反应性（图2b）。尽管如此，相当大比例的自身反应性B细胞进入外周，在健康个体中约占成熟幼稚循环B细胞的20%。这种自身反应的B细胞库被认为是避免B细胞库中出现巨大“缺口”的关键，否则这些缺口可能成为表达类似宿主蛋白抗原的病原体的避难所。事实上，自身反应的B细胞可以通过克隆过程参与对传染源的反应（图2b）。外周血B细胞的耐受是通过多种机制维持的，主要机制是CD4+调节性T细胞(Treg)的抑制作用与CD4+ T滤泡辅助细胞(TFH细胞)和其他T细胞亚群的刺激作用相平衡。事实上，无论是Treg细胞的减少还是TFH细胞的增加都足以产生自身反应性B细胞。因此，尽管B细胞和T细胞都受到中枢和外周耐受的影响，但其精确机制和潜在的抗原储备是不同的，导致了互补的、相互依赖的自我定义，这对抗肿瘤免疫具有重要意义。正如后面讨论的，许多TIL-B识别自身抗原 (表1)，这表明许多TIL-B反应确实涉及外周耐受机制的破坏(图2b)，如在急性和慢性感染等其他炎症环境中所见。

图2.B细胞分化和耐受

表1. TIL-B识别抗原

TIL-B表型的新范畴

高维流式细胞术和单细胞RNA测序(scRNA-seq)的出现，使我们对B细胞成熟的理解从9个典型阶段（图2a）和7个核心标记物发展到整合了发育、功能和克隆信息的大量分子表型。尽管对这些数据的解释在不断发展，但有证据表明，健康人类血液中至少有10个B细胞亚群，淋巴组织中约12个，外周器官中14个。组织驻留记忆B细胞已被报道存在于皮肤、肠道和肺上皮中，与组织驻留记忆T细胞相似，以表达CD45RB和CD69为特征，并提供了抵御再次感染的第一道防线。Breg细胞在人类肿瘤中已经被描述过，类似于在自身免疫中观察到的，可以产生于记忆B细胞、浆母细胞和浆细胞。值得注意的是，到目前为止，Breg细胞仅在两项scRNA-seq研究中被报道。这可能在一定程度上反映了一个生物信息学问题，因为在乳腺癌中发现了表达IL10、GZMB和PDCD1的TIL-Bs，但没有形成明显的表型集群。在人类癌症中定义Breg细胞更强大的标记物是非常必要的，这样它们的特性和治疗弱点就可以被破译。

TIL-B邻近细胞

与肿瘤浸润性T细胞类似，TIL-Bs至少存在于TME的三个不同结构区域：高度组织化的TLS，类似于淋巴结；组织较少的基质浸润，涉及TIL-B、T细胞和巨噬细胞，在这里称之为淋巴髓样聚集（LMAs）；以及上皮内浸润，TIL-Bs、T细胞和巨噬细胞与肿瘤细胞直接接触（图3）。

图3. TIL-B邻近细胞

三级淋巴结构

TLSs是一种淋巴结样结构，在“热”肿瘤的基质中对抗原和炎症刺激产生新的反应。尽管有些人使用TLS这个术语来描述任何淋巴聚集，但作者建议使用更严格的定义，至少包括含有CD21+滤泡树突状细胞（FDCs）清晰界定的B细胞滤泡，以及含有常规树突状细胞和高内皮微静脉（HEV）的相邻T细胞区（图3a）。在一些TLSs中，B细胞滤泡包含由特征（和标记物）定义的生发中心，如激活的FDCs（CD21、CD23）、正在增殖和体细胞高突变的B细胞（Ki67、B细胞淋巴瘤6蛋白（BCL6）、活化-诱导的胞苷脱氨酶（AICDA））、TFH细胞（CD4、BCL6、诱导性T细胞共刺激物（ICOS）、PD-1）、浆母细胞和PCs。在最近的一项乳腺癌研究中，生发中心的存在与TLSs中TFH细胞与滤泡Treg细胞的平衡有关。与淋巴结类似，无生发中心的TLSs和有该中心的TLSs分别被称为初级滤泡TLSs和次级滤泡TLSs。

生发中心除了众所周知的产生针对外来抗原的高亲和力抗体能力外，在减轻体细胞高突变和亲和力成熟对自身耐受造成的双重风险方面也发挥着重要作用：新的BCR突变可以不经意地赋予自身反应性，在基线时具有自身反应性的B细胞在克隆修复过程中会被激活并发生体细胞高突变。为了维持耐受性，健康组织中的淋巴结和生发中心具有精细的机制来检测、抑制、编辑和删除自身反应性B细胞（图2b）。对减少自身反应性B细胞的存在和活性至关重要的是B细胞、TFH细胞和滤泡Treg细胞之间的紧密调节相互作用，其中任何一种细胞的破坏都足以促进自身抗体的产生。与癌症患者特别相关的是，PD-1和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）通路也参与了这一过程。我们对肿瘤相关TLSs如何有效地执行这些复杂的功能尚不清楚，在这些TLSs中，自我和非自我之间的差异可以像单个氨基酸变化、翻译后修饰一样微妙，或简单地说是过度表达。从正面来看，TLS可能是一个自身耐受机制充分放松的地方，允许产生自身反应性抗体，抵消新抗原和其他肿瘤特异性抗原的免疫编辑效应（图4）。从负面来看，TLS可能会产生自身反应性B细胞和PCs，它们是与免疫检查点阻断相关的自身免疫介导毒性的基础，在极少数情况下，还会出现副肿瘤综合征。事实上，TLSs和卵巢癌副肿瘤综合征之间的关联已被报道。在开发旨在增强TLS的免疫疗法时，需要考虑这些风险。

图4. 癌症中分子内表位从新表位扩散到自身表位的模型

淋巴-髓系聚集体

如前所述，作者提出了“淋巴-髓系聚集体”这一通用术语来描述肿瘤中发现的TIL-Bs、T细胞和髓样细胞的各种非滤泡聚集，预计未来的研究将揭示具有不同功能的LMA亚型（图3b，c）。LMAs总是在TLS阳性肿瘤中发现，但它们的分布更广，几乎包括所有免疫性“热”肿瘤。

上皮内B细胞

表达CD19和CD20标记物的B细胞可与T细胞和巨噬细胞一起直接浸润肿瘤上皮细胞（图3b），这种模式对大多数癌症中的预后有利（图1）。值得注意的是，上皮内B细胞仅在热肿瘤的一个亚群中被发现，这表明它们与T细胞相比有独特的进入诱因或其他需求。上皮内B细胞的表型、克隆性、抗原特异性和功能尚不清楚，但可能很快通过空间转录组学等方法揭示。

TIL-B派生抗体的靶点

在过去的25年里，使用如SEREX、噬菌体展示和蛋白质阵列等方法对癌症患者血清抗体识别的抗原进行了广泛的研究，为理解TIL-B相关抗体反应提供了基础。血清抗体已被证明可以识别肿瘤相关蛋白，如肿瘤蛋白p53和癌症睾丸抗原1B (CTAG1B;也被称为NY-ESO-1)；由非规范读码框，移码突变以及内源性逆转录病毒产生的多肽；以及翻译后修饰，如异常糖基化粘蛋白1 (MUC1)。尽管有这样的例子，迄今为止鉴定的大多数血清抗体靶点是未突变的自身蛋白，可以是核蛋白、细胞质蛋白、跨膜或分泌蛋白。此外，尽管协同努力识别特定癌症的血清抗原，但迄今发现的大多数抗原具有广泛或普遍的表达模式，这表明它们来源于紊乱的外周B细胞耐受机制，而不是传统的适应性免疫反应。p53在这方面提供了信息，因为抗p53抗体已被发现主要识别野生型而不是突变型表位，这再次表明了自身反应B细胞的参与。

TIL-B的效应器机制

可以说，在TME的所有免疫细胞中，TIL-Bs具有最多样化的效应器机制，使它们能够在先天性和适应性反应中发挥核心作用（图5）。与树突状细胞和巨噬细胞一样，B细胞作为专业的APCs，可以处理主要组织相容性复合体（MHC）I类和II类表位，并将其呈现给CD8+和CD4+T细胞，使其能够诱导、塑造和放大T细胞反应（图5b）。树突状细胞和巨噬细胞利用吞噬作用、胞饮作用和Fc受体介导的内吞作用从其周围环境中提取抗原，而B细胞则利用其表面免疫球蛋白分子吸收同源抗原，甚至通过重复拉动进行物理提取，必要时还可通过溶酶体介导的酶消化进行。因此，抗原特异性B细胞比树突状细胞和巨噬细胞更有效地向T细胞呈递低丰度抗原。此外，B细胞是唯一能够进行克隆扩增的专业APCs，使它们能够以其他APCs无法实现的方式将免疫反应向特定抗原倾斜。研究表明，自身反应性B细胞足以激发自身反应性CD4+T细胞。同样，B细胞的APC功能在自身免疫性疾病、人类腹腔疾病和多发性硬化的小鼠模型中也至关重要。来自人类肿瘤的TIL-Bs具有与APC作用一致的表型，包括MHC I类和II类的表达以及共刺激分子，如CD80、CD86和ICOS配体（ICOSL）（图5b）。然而，迄今为止，只有一项研究提供了直接证据，证明TIL-Bs呈现体内获得的肿瘤抗原，其中直接从人类肺癌样本中分离的CD69+CD21+CD27+TIL-Bs显示在体外刺激自体CD4+TILs。最近一项使用模型抗原的小鼠研究显示，肿瘤特异性B细胞的抗原呈递，导致TFH细胞和CD8+T细胞对肿瘤的反应增强。人类癌症中最常见的Breg细胞效应器机制是分泌IL-10（图5e）。尽管在scRNA-seq数据集中表达IL-10的Breg细胞很少或不存在，但通过免疫组织化学或流式细胞术在各种人类癌症中以及在肝细胞癌患者抗PD-1抗体治疗后检测到IL-10+Breg细胞。大多数研究报告了Breg细胞和Treg细胞之间的正相关性，表明这些亚群之间存在相互作用。如小鼠胰腺癌模型所示，IL-35是Breg细胞产生的另一种关键调节性细胞因子，并通过对来自TCGA的人类肿瘤数据进行生物信息学分析得到进一步支持。GZMB+Breg细胞已在多种人类癌症中检测到，并在体外抑制T细胞增殖。然而，矛盾的是，GZMB的表达也与“杀伤B细胞”有关，后者在体外对肿瘤细胞具有细胞溶解作用，类似于Fas配体(FASLG)+和TNF超家族成员10 (TNFSF10;也被称为TRAIL)+ B细胞。抗体依赖性细胞内中和是抗体诱导细胞内蛋白质蛋白酶体降解的过程。虽然抗体依赖性细胞内中和主要是在病毒感染的情况下进行的研究，但来自肺癌的TIL-B源性IgG通过类似于抗体依赖性细胞内中和的机制促进肿瘤蛋白Ras同源家族成员C的降解（图5d）。

图5. TIL-B效应器机制

TIL-Bs的治疗方法

很少有癌症疗法被设计成有意诱导TIL-Bs反应；然而，对TIL-Bs使用的无数基于细胞和抗体的机制的不断理解为肿瘤治疗提供了许多令人兴奋的机会。（图5）下面是最近的见解和进展概述：

1.化疗和靶向药物

基线TIL-B密度与人类和小鼠对化疗的反应呈正相关。此外，化疗可进一步增加TIL-B密度和共刺激分子的表达，诱导TLSs。值得注意的是，在化疗期间使用皮质类固醇可能不利于TLSs生发中心的形成。与细胞毒性化疗相比，靶向药物可能与TIL-Bc相互作用不同，因为在黑色素瘤患者中，TIL-Bs与对BRAF和MEK抑制剂的反应呈负相关。STING激动剂可促进小鼠黑色素瘤模型中未成熟TLSs的形成，并可能与诱导TLSs成熟的药物联合使用。最后，在乳腺癌小鼠模型中，包括低剂量化疗、溶瘤病毒和双检查点阻断的三联方案导致TIL-Bs增强和肿瘤消退增加。在这些早期研究的基础上，有必要进一步研究，以确定使用化疗和靶向药物来放大TIL-B反应的最佳策略。

2.免疫检查点阻断

PD-1+和PD-L1+ TIL-Bs在多种人类癌症中的存在已被报道，初步表明TIL-Bs可能直接受到PD-1和/或PD-L1靶向免疫检查点阻断的影响；CTLA4表达的类似数据尚未报道。大量证据表明，抗CTLA4和抗PD-1抗体阻断对TIL-Bs和TLSs具有强烈的积极作用，反映了上述这些途径在调节B细胞、TFH细胞和滤泡Treg细胞之间相互作用中的作用。基线TIL-B密度预测了多种癌症患者对PD-1和CTLA4阻断的反应，事实上，免疫检查点阻断增强了这种反应。在接受新辅助抗PD-1抗体治疗的非小细胞肺癌患者中，肿瘤消退与密集的肿瘤免疫浸润相关，包括PCs和TLSs的存在，而肿瘤中的非结构淋巴样聚集物与反应无关。在尿路上皮癌患者中，肿瘤中存在间质B细胞和不成熟TLSs与抗CTLA4和抗PD-1抗体联合治疗缺乏反应有关，但治疗后在有反应的肿瘤中可见到成熟TLSs，这表明TIL-B反应发生了实质性的、有利的转变。

3.激动性抗CD40抗体

鉴于CD40在B细胞生物学中的核心作用，激动性抗CD40抗体正在对几种癌症进行临床评估，预计将强烈影响TIL-B反应。事实上，在间皮瘤模型中，抗CD40抗体治疗增强了TIL-B密度和B细胞依赖性肿瘤控制。在小鼠模型和癌症患者中，抗CD40抗体治疗诱导了循环B细胞水平的急剧下降，同时增加了共刺激分子的表达，这可能反映了激活诱导的血液外渗。在胶质瘤模型中，抗CD40抗体治疗诱导TLSs和其他淋巴样聚集，但这些与功能低下的T细胞、抑制CD11b+B细胞和免疫检查点阻断反应受损有关。因此，需要进一步明确如何最好地调节CD40通路以促进TIL-B反应。

4.细胞因子治疗

IL-2、IL-15和IL-21等细胞因子不仅支持T细胞和自然杀伤细胞的分化和增殖，而且促进B细胞的发育和同型转换。事实上，IL-21是乳腺癌模型中免疫检查点治疗的疗效反应所必需的。虽然IL-2通常用于刺激溶解性T细胞，但它抑制TFH细胞分化并促进Treg细胞反应，因此可能不利于TIL-B反应。其他可能被用于促进TIL-B反应和TLS形成的细胞因子包括BAFF (B细胞成熟和生存因子)和CXCL13 (B细胞趋化剂)，这两者通常对人类癌症的预后有利。然而，值得注意的是，CXCL13也可以介导促肿瘤作用。最后，一种药物通过与血管靶向肽连接，将TNFSF14靶向肿瘤血管，诱导TLS的形成和肿瘤血管的正常化，增强T细胞浸润和与肿瘤疫苗的治疗协同作用。因此，细胞因子为促进TIL-B反应提供了几种有希望的途径，与所有细胞因子疗法一样，挑战在于开发专门增强抗肿瘤免疫的策略，同时又要避免不必要的免疫反应。

5.疫苗

各种癌症疫苗已被证明可诱导患者形成TLS，包括在宫颈上皮内瘤变中针对HPV抗原的异源DNA病毒疫苗和在胰腺癌中基于异基因肿瘤细胞的疫苗。此外，抗原负荷、CD40激活的B细胞正在作为细胞疫苗进行研究，并被证明与黑色素瘤和淋巴瘤模型中的树突状细胞相当；这种方法通过共转移肿瘤抗原特异性PCs进一步增强。最近，与相同的组合除去刺激的B细胞相比，CD40激动剂和IFNγ刺激的TNFSF9+(也称为4-1BB配体，4-1BBL) B细胞在恶性胶质瘤模型中与辐射、CD8+T细胞和PD-L1阻断联合表现出很好的疗效。目前为止，关于B细胞或抗体对个体化新抗原靶向疫苗的反应未见报道，但根据已知的抗原提呈和表位传播机制，这些反应可能是预期的(图4)。

6.Treg细胞和Breg细胞衰竭

鉴于Treg细胞在预防系统自身抗体反应中的重要作用，Treg细胞耗竭是增强TIL-B反应的一种极富吸引力的方法。事实上，在肺癌模型中，Treg细胞的缺失导致TLSs的扩增，TLSs支持改善T细胞增殖和树突状细胞功能，从而导致肿瘤破坏。尽管由于缺乏独特的标志物，Breg细胞的耗尽具有挑战性，但某些化疗药物和STAT3、MEK和BTK抑制剂可能会影响Breg细胞的分化和功能。此外，IL-10、IL-35、TGFβ等抑制因子的拮抗也可能抑制Treg细胞和Breg细胞活性。

7.相关抗体疗法

最后，有几种方法可以利用TIL-Bs的抗体介导效应。scRNA-seq等方法能够使TIL-B派生抗体得到高通量克隆，因此，正如最近回顾的那样，现在的挑战是确定哪些抗体和同源抗原最适合安全有效的靶向治疗。一个重要的参考是一些抗体可能有促肿瘤作用，并有自身免疫后遗症的风险。也就是说，高亲和力、自身反应性抗体不一定会诱导不可接受的免疫病理，正如使用自身反应性、广泛中和抗HIV-1抗体所证明的那样。一旦确定了具有适当特异性的抗体，就可以进一步设计或用于联合治疗，以增强所需的抗肿瘤特性。与TIL-B效应器机制特别相关的是，Heemsherk等人描述了一种双特异性抗体，通过触发中性粒细胞介导的细胞毒性、ADCC和ADCP，在体内诱导肿瘤消退。其他有前景的方法包括阻断CD47以促进ADCP或阻断CD55或CD46以促进补体介导的杀伤机制。

总结

现有大量证据表明，TIL-Bs及其产生的抗体是人类癌症免疫反应的显著特征。TIL-Bs与T细胞、自然杀伤细胞、髓样细胞和其他细胞一起出现在“热”肿瘤的TMEs中，并显示出活性抗原识别和多种效应器功能的特征。它们在许多适应症和治疗方案中具有很强的预后和预测意义，包括CTLA4定向和PD-1定向的免疫检查点阻断。此外，它们的数量和功能属性可以通过标准治疗、免疫检查点阻断、治疗性疫苗和各种其他实验方法进行调节。从20年前的开创性研究开始，TIL-Bs的靶抗原正在被阐明，迄今为止，揭示了具有不同程度肿瘤特异性特征的自身蛋白的优势。通过这种和其他方式，TIL-Bs与介导自身免疫反应的致病性B细胞和PCs具有许多共同特征。如果TIL-B的特异性确实倾向于自身反应性，那么可以想象，这为免疫系统提供了一种有效的手段，通过识别肿瘤系统发育中更多的“躯干”表达模式的非突变抗原来对抗肿瘤内的异质性。

在过去的几年中，TIL-B领域引起了强烈的关注，也面临着令人兴奋的新挑战。大多数TIL-B效应器功能取决于其同源抗原的性质；例如，ADCC需要表面抗原，而信号干扰需要驱动肿瘤细胞适应性的抗原。因此，为了充分理解TIL-Bs的作用机制，需要对其抗原图谱有一个更广泛、无偏见的理解，这将需要使用多种正交的发现方法。scRNA-seq首次将TIL-B克隆型映射到表型，开创了一个新时代，从感兴趣的TIL-B表型中产生重组抗体，并以前所未有的规模探测抗原特异性和效应机制。与此同时，我们需要破译和更精确地描述发现TIL-Bs的各种细胞邻居，超越TILs，包括由多重免疫组织学方法揭示的其他结构。为此，具有匹配BCR和TCR测序数据的空间转录组学有望实现变革。最后，可以利用上述工作的见解来设计新一代免疫疗法，旨在利用TIL-B效应器机制与T细胞和其他免疫细胞协同作用。为了开发下一代免疫疗法，迫切需要新的临床前模型来重现TIL-Bs运作的复杂细胞生态系统。对上述目标的投入将以新的靶抗原、治疗性抗体和综合免疫疗法的形式获得回报，而这些疗法无疑对应对转移性肿瘤的广泛异质性和治疗方法的持续发展具有深远意义。

编译：邓益旭，曹书梅

审校：张军，缪长虹

参考文献：Laumont CM, Banville AC, Gilardi M, Hollern DP, Nelson BH. Tumour-infiltrating B cells: immunological mechanisms, clinical impact and therapeutic opportunities.Nat Rev Cancer. 2022;22(7):414-430. doi:10.1038/s41568-022-00466-1  

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