汤善宏教授团队：妊娠期自身免疫性肝炎管理

作者/李春燕、王雪、汤善宏

单位/中国人民解放军西部战区总医院

自身免疫性肝炎（Autoimmune hepatitis,AIH）是机体对肝细胞产生自身抗体及自身反应性T淋巴细胞致肝脏炎症性病变，以高γ球蛋白血症和血液循环中存在自身抗体为特征，其发病机制可能是环境触发、免疫耐受机制被打破和遗传倾向等共同诱导T淋巴细胞介导的对肝脏抗原的免疫攻击，从而导致肝脏进行性坏死炎症和纤维化。AIH在女性的发病率和患病率均高于男性，其中以育龄期女性为著，随着诊断水平的不断提高，妊娠期女性诊断出AIH的情况越来越多见。并且妊娠期及产后由于激素水平变化及独特的免疫状态，可能影响AIH的发生和发展，甚至影响母胎健康，导致不良妊娠结局（如早产、流产、低体重儿等）。故对于妊娠AIH患者，需规范孕前评估检查、妊娠期管理及用药、产后随访及指导等。

孕前检查

孕前1年疾病控制不良和妊娠期在未达到停药指征下停药可能导致疾病活动与妊娠不良结局，故要减少不良事件的发生，至少在怀孕前1年将病情控制良好。

AIH患者的孕前评估首先应完善肝功能和血清IgG及γ-球蛋白，通过血清生物标志物或瞬时弹性成像等了解肝纤维化情况，如存在肝硬化，应在受孕前或妊娠中期通过内镜检查评估食管胃底静脉曲张情况。

妊娠易合并妊娠期糖尿病、高血压，这些风险可能与类固醇使用和/或AIH急性发作有关，故需密切监测患者血糖、血压等情况。除此之外，AIH易合并其他自身免疫性疾病，其中自身免疫性甲状腺疾病是1型AIH中最常见的并发疾病（10%-18%），而1型糖尿病和自身免疫性皮肤病在2型AIH中最为常见，故孕前还应完善甲状腺功能检查。

AIH患者由于长期使用免疫抑制剂，患有HBV慢性感染的患者有再激活的风险，建议妊娠前对患者常规筛查HBsAg和抗HBc，妊娠期建议每隔1-3月检测1次血清HBV DNA和HBsAg水平变化。有血清学HBV感染证据者，有再激活的风险，应考虑采取相应的预防性抗病毒治疗。

妊娠期管理及用药

孕妇孕期性激素的变化会产生独特的免疫状态。妊娠期皮质醇、雌激素、孕酮的变化能够调节细胞和体液免疫功能，高浓度的雌激素可以抑制免疫激活，而孕酮可以促进具有抗炎作用的Th2增殖，并且在激素调控下调节性T淋巴细胞显著增加，从而增强免疫耐受，使得妊娠期间AIH病情的改善。但仍有多达约20％的患者会在妊娠期间发病，其主要原因是孕产妇错误地认为胎儿不接触药物更安全而停止药物治疗。2019年美国肝病学会指南、 2021年亚太肝病学会指南及2021年我国《自身免疫性肝炎诊断和治疗指南》提出：在AIH患者妊娠过程中，糖皮质激素（5 -10 mg/d）和/或硫唑嘌呤（25-50 mg/d）的维持剂量应持续整个妊娠期。 

既往不建议妊娠使用硫唑嘌呤是因在小鼠实验中使用超过治疗量后有致畸作用，但目前没有关于因使用硫唑嘌呤治疗AIH而引起胎儿畸形的报道。但美国食品药品管理局将硫唑嘌呤定为妊娠D级并且硫唑嘌呤说明书指出孕妇忌用，在临床关于硫唑嘌呤的使用尚存在争议，如确需使用，应充分评估风险-效益比，与患者充分沟通。

环孢素作为治疗AIH的二线药物是否能在妊娠中使用目前未见报道。吗替麦考酚酯在孕期使用与妊娠早期流产和出生缺陷有关，备孕前4-6周及在怀孕期间禁止使用。

此外，AIH患者妊娠期间应密切监测病情，建议1-3个月监测1次肝功能、IgG和γ-球蛋白。长期使用糖皮质激素会影响钙磷代谢，而孕前钙需求增加，在治疗的孕妇应注意及时补钙。妊娠合并AIH并且长期使用激素会增加患者心理负担，故应及时对该类患者进行心理疏导，必要时心理科医生需进行指导。

产后随访及指导

分娩后，T淋巴细胞和B淋巴细胞的增多，雌激素的血液浓度下降后免疫平衡，使Th0更多分化为Th1，向Th1优势转移，导致妊娠的免疫耐受效应消失，这些因素导致产后AIH急性发作率是妊娠期间2-3倍。对于妊娠期小剂量维持治疗的患者，建议分娩前2周或分娩后立即适当加大糖皮质激素剂量，并联合使用硫唑嘌呤，防止病情活动或反弹。

对于产期疾病缓解，妊娠期未使用药物治疗的患者建议在产后前3个月内每隔4-6周监测1次相关指标以判定是否急性发作。AIH本身及产后糖皮质激素不是母乳喂养的禁忌证，鼓励母乳喂养。对于硫唑嘌呤用药时能否母乳喂养，christenen等通过对８例接受硫唑嘌呤75-100mg/d维持治疗的炎症性肠病哺乳期妇女研究发现：母乳中的6-硫基嘌呤大部分在药物摄入后４ｈ内排出，根据测量的最大浓度，婴儿摄入的硫唑嘌呤＜0.008ｍg/kg。硫唑嘌呤在母乳中的排泄量很低，在硫唑嘌呤治疗期间进行母乳喂养似乎是安全的，考虑到广泛的有益效果，应推荐母乳喂养。但目前硫唑嘌呤说明书不建议哺乳期使用硫唑嘌呤，故在临床工作中应充分权衡利弊，与患者充分沟通。目前没有关于布地奈德和麦考酚酯使用能否母乳喂养的研究。

随着医疗技术的进步，妊娠期女性诊断出AIH的情况越来越多见，因此，对于妊娠期AIH患者需要在产前、妊娠期、产后提供全周期病情监测、科学管理，并且通过多学科的共同管理，以达到最佳妊娠结局。

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