李健教授｜瑞派替尼INTRIGUE中国桥接试验重磅解读

胃肠道间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，约占全部胃恶性肿瘤的2%~3%。中国每年发病人数约为2万~3万例。GIST 是基因型驱动靶向治疗的典范，随着新型TKI（如瑞派替尼）相继问世，晚期GIST治疗模式已焕然一新，GIST患者的生存期和生活质量也得到显著改善。备受关注的瑞派替尼INTRIGUE中国桥接试验数据近期已在2023美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上重磅公布，结果令人振奋。因此CCMTV临床频道特邀北京大学肿瘤医院李健教授为我们解读该桥接试验的成果及其如何最大化中国GIST晚期患者获益。

专家简介

- 李  健 教授 -

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任医师

博士生导师、行政副主任、药物临床试验机构副主任

CSCO胃肠间质瘤专委会副主委

CSCO临床研究专委会常委兼秘书长

CSCO大肠癌专委会常委

中国医师协会外科分会胃肠间质瘤专委会副主委

中国医师协会MDT专委会常委兼青委主委

中国医师协会大肠癌专委会肝转移学组副主委

中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会常委

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委兼副秘书长

中国抗癌协会大肠癌专委会委员及青委副主委

《中华结直肠疾病电子杂志》编委、《肿瘤临床与研究》编委

Q1：INTRIGUE研究是评估瑞派替尼对比舒尼替尼用于既往接受过伊马替尼治疗的晚期GIST患者的疗效和安全性的Ⅲ期、随机、开放性研究。该研究在中国开展的桥接试验的最新结果近期已在2023 ASCO GI大会公布。能否请您为我们介绍下这个桥接试验的背景以及研究设计？

李   健  教授：INTRIGUE研究及INTRIGUE中国桥接试验都是胃肠间质瘤领域非常重要的临床研究，因为这两项研评估的是临床上非常关注的新药——瑞派替尼是否能用于GIST的前线治疗。

首先从药物作用机制上来说，瑞派替尼是全球首个新型激酶“开关控制”抑制剂，具有双重作用机制，同时抑制“开关口袋“和”活化环“，因此对于不同KIT基因型的人群都是有效的，对于耐药患者尤其复合型耐药患者能起到非常好的作用。

全球INTRIGUE研究结果给临床提供了很好的参考价值，尽管研究没有达到预期的优效性，但总体来说，瑞派替尼和舒尼替尼具有相似的mPFS：8.0个月 vs. 8.3个月；另一方面，瑞派替尼组的ORR超过了20%，优于舒尼替尼：21.7% vs. 17.6%，因此可以实现一些患者的肿瘤的快速退缩、临床症状明显缓解，并且可以增加手术切除的机会。此外，亚组分析发现，对于KIT 外显子11突变人群，瑞派替尼显示出PFS更长的趋势：8.3个月 vs. 7.0个月，mPFS延长一个多月，该结果没有统计学差异，其原因可能是样本量较小。结合其作用机制，瑞派替尼可以抑制不同的KIT基因突变特别是原发KIT 外显子11突变合并不同继发性突变，而舒尼替尼无法抑制所有的继发性突变，因此瑞派替尼在原发KIT 外显子11突变合并不同继发性突变的人群中是具有优势的，这种优势也在全球INTRIGUE研究显示出了一定趋势。另外，瑞派替尼的安全性在临床中也是认可度较高的，在伊马替尼耐药后无论是二线舒尼替尼还是三线瑞戈非尼，都有较多的不良反应，包括手足综合征、腹泻、乏力、高血压及口腔溃疡等等，而瑞派替尼并没有显著较高的影响生活质量的不良反应发生，且其不良反应程度较轻。

基于上述研究结果，迫切需要进行中国桥接试验，以探索中国人群接受瑞派替尼二线治疗能否取得类似的结果及中国人群的耐受性如何。桥接试验的研究设计基本与全球研究一致，且在研究者给药方法及人群分布方面是相似的。桥接试验按照1：1随机分配入组，最终入组108例患者，其中54例患者接受标准瑞派替尼治疗，54例患者接受标准舒尼替尼治疗。主要终点是基于独立影像学评估的PFS，次要终点包括ORR、由研究者评估的PFS、OS等等。

Q2：全球INTRIGUE研究结果显示，在所有患者ITT人群中，瑞派替尼组 vs舒尼替尼组，疗效相当，安全性更好；在KIT外显子11突变ITT人群中，瑞派替尼组显示出PFS更长的趋势和更高的ORR。请问中国桥接试验的结果与INTRIGUE研究相比是否有所差异，能否请您结合研究数据为我们分析一下该桥接试验的结果和意义？

李  健 教授：整体来看中国桥接试验的结果与全球INTRIGUE研究是相似的，基本证实了在二线治疗中，中国人群接受瑞派替尼治疗的疗效与舒尼替尼相当，安全性更好。在具体数据中，可以看到瑞派替尼有更进一步值得探索的潜力，研究结果令人鼓舞。

首先，中国人群对比国外人群，新药的临床试验相对较少，也缺乏后续好的治疗办法，所以部分患者等待临床试验的过程较长，可能出现疾病发展，肿瘤负荷偏重。因此中国桥接试验中入组ECOG偏高即1~2分的患者比例更高，较全球研究高出近15%。对于这些身体状况较差的患者，临床比较担忧他们对药物的耐受性下降，从而影响整体临床研究数据的评估。我们单中心也入组了两例身体状况较差的患者，可喜的是在最后的整体数据中并没有出现我们担忧的情况。即使患者肿瘤负荷偏大、体力状况偏弱，在接受瑞派替尼治疗过程中仍旧有机会获益，可见瑞派替尼良好的安全性发挥了很大作用。

在疗效方面，从桥接试验的整体数据来看，瑞派替尼治疗中国晚期GIST患者的疗效与舒尼替尼相当。在所有患者 ITT人群中，基于独立影像学评估，瑞派替尼对比舒尼替尼的mPFS延长了2个月：10.3 vs 8.3个月（HR 0.986；95%CI 0.573, 1.694；p = 0.9153）。此外，基于研究者评估，两者的mPFS相当。从这个角度来看，瑞派替尼在中国人群的二线治疗中的疗效与舒尼替尼是相似的，与全球研究结果也是相似的。

而对于KIT 外显子11突变 ITT人群，我们前面谈到全球INTRIGUE研究中瑞派替尼组出现了进一步改善PFS的趋势，在中国桥接试验中这种趋势更为明显。基于独立影像学评估，瑞派替尼组对比舒尼替尼组的mPFS：NE vs 4.9个月（HR 0.457，95%CI 0.226, 0.924；p = 0.0264），这说明瑞派替尼组一半以上的患者肿瘤没有进展，瑞派替尼给患者带来了非常好的疾病控制时间。基于研究者评估的分析结果显示，在KIT 外显子11突变的患者中，瑞派替尼 vs舒尼替尼 mPFS：13.8 vs 7.0个月, （HR=0.554，95%CI 0.287, 1.071，p = 0.0767）,瑞派替尼组的mPFS近乎翻倍。从这个角度来看，中国人群中KIT 外显子11突变人群的获益更为突出。这一点也是桥接试验相较全球研究带来的一个新变化，这个变化对于临床医生而言是喜闻乐见的。从人群治疗角度来讲，我们希望探索每种突变的具体获益情况，区分不同的药物对不同的基因型有无明显差异，从而实现对患者的精准治疗。

在安全性方面，桥接试验的结果与全球研究相似。瑞派替尼的安全性优于舒尼替尼，瑞派替尼组无论严重不良反应发生率还是轻度不良反应发生率，均少于舒尼替尼组。我们前面提到中国人群总体ECOG评分是偏高的，即便如此也没有影响整体疗效数据，这也说明了瑞派替尼的安全性是较高的。

Q3：结合中国桥接试验与全球研究的结果，您认为临床需要如何更精准地使用创新型新药，从而最大化中国GIST晚期患者获益？

李    健  教授：我们所有的创新型新药包括了瑞派替尼、阿伐替尼以及一些目前还在研究中的药物。与泛瘤种的药物或者多靶点抗血管药物不同，创新药物具有明确的作用靶点，且均基于现有GIST主要的驱动基因。所以从药物设计来看，这些创新型药物就是精准治疗的药物。对于这些药物，我们需要根据药物特有的作用机制、靶点去进行人群筛选，这样可以获得更好的治疗结果。

瑞派替尼的优势在于其多靶点抑制，对于不同的KIT基因型均有抑制作用，因此我们需要探索它对哪一种基因型的疗效更好。目前研究显示瑞派替尼治疗KIT外显子11突变人群获益突出，在此基础上，我们希望进一步分析在KIT外显子11原发突变合并继发突变的人群中，哪些继发性突变的疗效会更好。另一方面，我们也希望探索瑞派替尼治疗其他突变类型的疗效。同时，在肿瘤治疗过程中，很难用一种药物解决所有的基因突变类型，所以许多临床医生都在关注如何做一些精准治疗药物的联合治疗。当然这种联合也是精准联合，需要进行相关的基因检测，针对不同的复合型靶点来选择不同的精准药物进行联合治疗。基于此，未来无论是瑞派替尼还是其它药物，在临床治疗过程中都有可能发挥更重要的作用。未来精准治疗是GIST主要的治疗道路，这其中涉及精准检测、根据检测结果进行精准分型以及选择精准的药物，无论单药还是联合治疗。

小 结

作为在GIST领域中的关键性研究，INTRIGUE中国桥接试验的结果振奋人心，瑞派替尼可能为伊马替尼治疗失败或不耐受的中国晚期GIST患者提供有临床意义的获益，且相较于舒尼替尼，KIT 外显子11突变人群更能从瑞派替尼治疗中获益。目前，瑞派替尼晚期GIST四线治疗适应症已经被纳入最新版国家医保目录，大大降低了患者的经济负担，让更多的中国患者得以接受规范化、精准治疗，延长生存。期待瑞派替尼继续向精准化发展，筛选最佳获益人群；并随着临床上的广泛应用，持续积累更多真实世界疗效和安全性数据，探索联合治疗及其用于多种治疗情境下的可能性，为GIST患者带来更多获益。