疫苗前沿 | Nature：下一代冠状病毒疫苗，该如何发展？

COVID-19在世界范围内的大流行极大地影响了世界范围内多数人的健康。为了抵抗COVID-19，目前世界范围内已有数十亿人接种了新冠疫苗，并在新冠疫情中避免了2000万余人的死亡。但由于新冠病毒不断变异，既往疫苗提供的保护力不再能对人体提供有效的保护。因此，世界各地的研发人员都投入到“下一代COVID-19疫苗”的研发中，不仅是丰富疫苗针对毒株，还要更新疫苗研发的技术和平台。目前，已有数十种“下一代COVID-19疫苗”在研。

目前在研的新冠疫苗非常多样化，但都有一个共同的目标——提供能够应对病毒变种的且提供持久保护作用。有些疫苗提供对未出现变种的保护力，有些病毒则可以提供更强的免疫力，或采用更低的剂量引起更强的免疫力，或者可以更好地预防病毒的感染和传播。

图1 新冠疫苗接种人数

为什么我们需要更多疫苗？

总而言之离不开四个字： 病毒变异 。

在检验首批获批的新冠疫苗时，当时流行毒株与原始株相比变化不大。mRNA疫苗、重组蛋白疫苗、全病毒灭活疫苗、腺病毒载体疫苗等不同类型的疫苗均通过抗原暴露激发免疫反应。该免疫力一般来源于B细胞和T细胞，B细胞接到的体液免疫反应通过产生抗体阻止SARS-CoV-2的感染，T细胞则通过细胞免疫破坏被感染的细胞 （同时也有助于其他免疫反应） 。

疫苗接种后，体内还会保留记忆B细胞，在免疫后产生的抗体水平下降后，仍可以保留抗感染能力。后期再次接触到抗原时，记忆B细胞快速反应并增殖分化为产生更多抗体的细胞。

图2 目前主要的新冠疫苗

图3 新冠疫苗如何起作用

尽管疫苗可以为机体提供对抗严重疾病的持久的保护，但疫苗对病毒提供的保护力在几个月内逐渐减少，而病毒的变异也会增加其免疫逃逸能力，导致疫苗的保护效果降低 （见图4） 。

图4 新冠病毒变异毒株免疫逃逸

目前，疫苗研发人员已经开发出了第二代疫苗，以增强对奥密克戎变异株的免疫力，之后可能也会根据病毒的变异对疫苗进行更新。但随着免疫衰减和病毒进一步进化，尚不清楚疫苗是否能够提供足够持久的保护力。

因此，研究团队仍需采用更 有效对 的方法来开发新疫苗。

升级版疫苗

为了应对新冠变异毒株，疫苗开发商 Pfizer/BioNTech 和 Moderna 去年推出了新一版大热疫苗，由于同时编码了原始株和Omicron的刺突蛋白 （SARS-CoV-2与细胞结合的位置） ，因此被称为二价mRNA疫苗。

图5 二价疫苗编码两种毒株刺突蛋白

该疫苗通过多种方式发挥作用。 与其他COVID -19加强疫苗一样，该疫苗也通过刺激之前疫苗产生的记忆B细胞，获取免疫反应，其中部分细胞可以产生识别奥密克戎的抗体。 记忆B细胞的免疫应答效果也会随着时间的推移而增强，当识别到新的奥密克戎刺突蛋白时，这些细胞也会进行突变和进化，从而产生一批新的B细胞，该细胞产生的抗体会与奥密克戎的刺突蛋白产生更紧密的结合，从而起到免疫作用。

此外，二价疫苗 中的奥密克戎抗原成分也可以刺激B细胞产生特异性抗体。

图6 二价新冠疫苗免疫反应机制

以上作用方式也让二价疫苗加强针更有潜力对奥密克戎产生了更强的保护作用，但实际效果仍需检验。

Pfizer/BioNTech等疫苗开发商也在尝试开发联合疫苗，以同时提供新冠和其他病毒感染性疾病的侵害，但多数仍处于早期开发阶段。

可提供广泛保护的疫苗

如果说针对新的病毒变种去开发疫苗，那么疫苗的更新就注定会落后于病毒的变异。所以科研团队 希望能够开发出针对未出现变种甚至是相关类型的冠状病毒的“广泛保护性”疫苗。

其中一个开发方向是， 选取新冠病毒中不易变异的保守区域，作为疫苗开发的抗原 。其中一个目标区域是受体结合域 （RBD） ，该区域与人体细胞上的 ACE2 受体蛋白结合，并可以被人体抗感染抗体靶向。

华盛顿大学和加州理工学院的团队正在研发“马赛克” （Mosaic） 疫苗，该疫苗纳米颗粒上有新冠病毒和来自同一家族的冠状病毒 （Sarbecoviruses） 的RBD，例如SARS病毒和从蝙蝠中分离出来的其他病毒。

当 B 细胞识别出镶嵌在纳米颗粒上的多个 RBD 时，就会与多种病毒的保守区域紧密结合，反过来会刺激B细胞增殖产生更多抗体，并产生记忆B细胞提供持久的免疫力。 相比之下，上一代的疫苗只能刺激B细胞识别并较弱结合一种病毒的RBD。

研究人员希望使用马赛克纳米颗粒能够产生丰富的抗体，从而能够识别并与多种病毒的RBD区域紧密结合 （见图7） 。

图7 新冠疫苗如何提供广泛保护

目前，动物实验研究表明，该疫苗的确可以引起针对不同SARBE冠状病毒的免疫反应，并计划在未来两年内开展临床试验。

撰写 | RNAScript

校稿 | Gddra  

编审 | Hide / Blue sea

编辑  设计 |  Alice

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