CDK4/6抑制剂进新医保目录

在45岁以上女性中，70%的侵袭性乳腺癌存在雌激素受体（ER）和/或孕激素受（PR）表达，被归类为HR+乳腺癌。与>45岁女性相比，≤ 45岁女性ER阳性的比例略低；20~39岁女性中，ER阳性可降至约 55%。大约 20%的侵袭性乳腺癌存在 HER2 表达，被归类为HER2+腺癌（不考虑ER 和 PR表达）。

内分泌治疗仍是HR+、HER2-晚期或转移性乳腺癌的主要治疗方法，初始治疗的的选择往往是由既往的辅助内分泌治疗、潜在副作用、既往疗法的进展时间以及患者的绝经期状态决定的。

基于现行的治疗指南，他莫昔芬是绝经前HR+、HER2-晚期乳腺癌女性患者的一种标准治疗方法。他莫昔芬可以单药使用或者与卵巢功能抑制剂（ OFS）联合应用，患者也可以接受卵巢切除/抑制治疗，并接受抗激素治疗，如绝经后女性患者通常接受的芳香化酶抑制剂（AI）。

绝经后 ER+晚期乳腺癌（局部晚期、复发或转移性乳腺癌）的女性的内分泌治疗选择包括选择性ER调节剂（如他莫昔芬）、ER拮抗剂（如氟维司群）、选择性非甾体类芳香化酶抑制剂（NSAI；如阿那曲唑和来曲唑）和甾体芳香化酶抑制剂（如依西美坦）。

在绝经后女性中，AI通过阻断雄激素在非卵巢组织转化为雌激素而降低外周雌激素合成，通常被用作一线内分泌治疗药物。然而，内分泌治疗耐药是当前乳腺癌治疗面临的巨大挑战，多种靶向新药正在研发和试验中。

针对 HR+晚期乳腺癌的临床研究，目前最受关注之一的是细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂，通过选择性抑制CDK4/6，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。雌二醇的作用与G1-S段转换之间存在强相关性，其中雌二醇效应物为周期蛋白D1-CDK4/6-Rb 复合物。

周期蛋白D1是ER 的一个直接转录靶点，激素耐药性与持续的周期蛋白 D1 表达及 pRb 磷酸化作用有关。周期蛋白 D1 的致癌活性取决于 CDK4/6 相关的激酶活性，因此 CDK4/6 抑制剂可能在治疗具有基因扩增和周期蛋白 D1 过度表达的肿瘤方面效果最佳，这在 ER+乳腺癌中很常见，从而令 CDK4/6 抑制剂被开发用于 ER+乳腺癌的治疗药物。

哌柏西利是一种口服的 CDK 4 和 CDK6 的高效、高选择性、可逆的新型抑制剂，可导致肿瘤细胞生长停滞以及潜在的继发性细胞减灭作用，并且在多种临床前动物模型中显示出抗肿瘤活性，包括 ER+的管状乳腺癌细胞系。激素耐药乳腺癌模型的研究数据表明，对比单用来曲唑和氟维司群，哌柏西利与来曲唑或氟维司群联合使用效益显著。

关键研究（研究 A5481008、PALOMA 2）

是一项在 ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌绝经后女性患者中比较哌柏西利与来曲唑合用和安慰剂与来曲唑合用的疗效和安全性的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、III 期临床研究。

共计 666 例绝经后妇女以 2:1 的比例随机分配至哌柏西利 + 来曲唑组或安慰剂 + 来曲唑组，并按病灶部位（内脏、非内脏）、从完成（新）辅助治疗至疾病复发的无病间期（新发转移、12 个月、>12 个月）、既往（新）辅助抗肿瘤治疗的类型（既往激素治疗、无既往激素治疗）分层。

患者持续接受分配的治疗，直到发生客观疾病进展、症状恶化、不可接受的毒性、死亡或撤销同意书，以先发生者为准。不允许治疗组间交叉治疗。

哌柏西利 + 来曲唑组与安慰剂 + 来曲唑组之间患者的基线人口统计学以及预后特征具有可比性。入组本研究的患者的中位年龄为 62 岁（范围：28-89 岁），多数患者为白种人（ 78%），且多数患者的美国东部肿瘤协作组（ ECOG）体力状态（ PS）为 0 或 1（ 98%）。

在诊断为晚期乳腺癌前，48.3% 患者接受过化疗和 56.3% 患者接受过抗激素治疗，37.2% 的患者既往未接受过全身治疗。大多数患者（ 97.4%）在基线时有转移病灶，3.6% 的患者只有骨转移，49.2% 的患者有内脏转移。

研究的主要终点是由研究者按照实体瘤疗效评价标准 RECIST v1.1 评估的无进展生存期（ PFS）。次要疗效终点包括客观缓解率（ ORR）、临床获益缓解（ CBR）、安全性和生活质量（ QoL）变化。

研究结果：哌柏西利 + 来曲唑组与安慰剂 + 来曲唑组患者的中位PFS 分别为 24.8 个月（ 95% CI：22.1，NE）和 14.5 个月（ 95% CI：12.9，7.1），风险比（ HR）为 0.576（ 95% CI：0.46, 0.72)，单侧分层对数秩检验 p 值 <0.000001。预先设定的 PFS 亚组分析结果与主要 PFS 结果一致，且敏感性分析支持主要 PFS 分析的稳健性。

次要终点 ORR、CBR 和 DOR也支持总体治疗获益。经盲态独立中心评价（ BICR），也观察到接受 哌柏西利和来曲唑联合用药的患者 PFS 延长和缓解终点改善等临床获益，进一步支持了主要分析的结果。截至报告时，OS 数据尚不成熟，将继续对患者进行生存随访，并将在报告 390 例死亡时进行最终 OS 分析。哌柏西利和来曲唑联合用药可维持乳腺癌特异性健康相关生活质量和整体健康状态，两个治疗组在较基线评分变化方面未观察到统计学显著差异。

安全性评价数据

哌柏西利的总体安全性特征评估来自在 HR+、HER2-晚期或转移性乳腺癌随机研究中接受哌柏西利与内分泌疗法联合治疗（ 527 例与来曲唑联用和 345 例与氟维司群联用）的 872 例患者的合并数据 [包括研究ALOMA-1 (A5481003)，研究 PALOMA-2 (A5481008)，研究 PALOMA-3(A5481023)]。

临床研究中，接受哌柏西利治疗的患者报告的最常见（ ≥20%）的任何级别的不良反应为中性粒细胞减少症、感染、白细胞减少症、疲乏、恶心、口腔炎、贫血、脱发和腹泻；最常见（ ≥2%）的 ≥3 级不良反应为中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血、疲乏和感染。

在最新版NCCN乳腺指南中芳香化酶抑制剂联合哌柏西利被列为ER/PR阳复发患者一线治疗方案。

哌柏西利医保适应症：治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌,应与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。

参考文献：Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. NEnglJMed. 2016;375(20):1925-1936. doi:10.1056/NEJMoa1607303