揭示circRNA负向调控肠道干细胞自我更新的新机制

肠道是体内最大的消化吸收器官和外周免疫器官，主要包括肠上皮和固有层两部分。肠上皮的所有成熟细胞均由位于隐窝底部的肠道干细胞产生，这些干细胞具有自我更新和分化能力。肠道干细胞作为肠道上皮的种子细胞，对于整个肠道上皮的更新和稳态维持至关重要。范祖森课题组最近鉴定发现肠道上皮细胞新亚群Tuft2细胞具有抵抗病原体感染的作用，参与肠道黏膜稳态的维持（Immunity, 2022）。前期发现了长链非编码RNA lncGata6 调控肠道干细胞的自我更新（Nature Cell Biology, 2018）。发现肠道驻留ILC2 细胞分泌IL-13介导肠道干细胞高表达circPan3促进其再生能力（Nature Immunity, 2019）。还发现肠道神经细胞分泌的5-HT激活PGD2+巨噬细胞，使其产生PGE2继而激活Wnt信号通路促进肠道干细胞的干性（Cell Research, 2022）。并发现肠道神经细胞分泌的5-HT还能够激活肠癌干细胞的干性和肠癌发生，阻断5-HT信号显著抑制肠癌的发生和转移（Neuron, 2022）。近日，中国科学院生物物理研究所范祖森课题组在 The EMBO Journal 期刊发表了题为：Noncoding RNA circBtnl1 suppresses self-renewal of intestinal stem cells via disruption of Atf4 mRNA stability 的研究论文。该研究揭示了在肠道干细胞高表达的环状RNA-circBtnl1在稳态情况下抑制肠道干细胞的自我更新，并通过调控Atf4/Sox9信号调节干性维持的分子机制。

在该研究中，研究团队发现circBtnl1敲低能够促进肠道干细胞的增殖和类器官的生长。我们构建了circBtnl1敲除小鼠，发现circBtnl1缺失后小鼠肠道隐窝和肠绒毛明显增多，肠道干细胞的数目也显著增多。同时，circBtnl1敲除后并不影响其母基因Btnl1的mRNA和蛋白水平的表达，表明circBtnl1通过一种不依赖于Btnl1 mRNA和蛋白的方式调节肠道干细胞的自我更新能力。在稳态情况下，circBtnl1和RNA解旋酶Ddx3y竞争性结合转录因子Atf4的mRNA，进而抑制Atf4 mRNA的稳定性，继而抑制干性因子Sox9的转录表达，抑制肠道干细胞的再生能力，首次揭示circBtnl1对肠道稳态的负性调节作用。总之，该研究揭示了非编码RNA circBtnl1负向调控肠道干细胞自我更新的新机制，发现了Atf4/Sox9信号参与干性稳态维持的新功能，为解析肠道干细胞的稳态调控机制提供了新视角。

circBtnl1负向调控肠道干细胞自我更新的分子机制