Nature重磅 | 激动型抗体，中等亲和力就够了！

目前，治疗性单克隆抗体的发现，无论是通过杂交瘤技术、抗体展示平台还是高通量测序方法，通常会优先考虑高亲和力作为抗体筛选的关键标准。

不过新的研究发现，抗体的最佳抗体结合亲和力取决于其机制。对于阻断型抗体，高亲和力是最有效的。然而，对于激动剂抗体，研究结果发现中等亲和力可能会带来更好的效果。该研究于近日（2023年2月1日）发表于Nature杂志。

高亲和力对于传统直接靶向肿瘤细胞抗原的治疗性抗体至关重要。此类抗体通常需要Fc介导的免疫效应功能来引发完整的治疗活性。

而激动型抗体通过结合免疫细胞表面的靶标分子，激活其控制的重要免疫激活细胞通路，增强机体抗肿瘤免疫应答，从而消除肿瘤细胞。与直接靶向型抗体相比，激动型抗体的活性机制更为复杂。

来自南安普顿大学的研究人员对三个重要的激动型抗体靶点——CD40、4-1BB和 PD-1进行了探索。

以CD40为例，研究人员生成了一系列不同亲和力（5.22 nM-925 nM）的CD40激动型抗体，通过评估B细胞和DC细胞的激活、体内T细胞增殖，和抗肿瘤免疫反应的产生，观察到“钟形”的亲和力-激动反应曲线，最佳亲和力在50 nM附近。

低亲和力CD40抗体在体外显示出更强的激动作用（来源：Nature）

研究中，靶向CD137和PD-1的激动剂抗体也观察到类似的亲和力-激动反应曲线。

研究还进一步探索了这一亲和力相关活性的分子机制，结果发现当免疫调节抗体与这些受体以中等亲和力结合时，能够介导更好的受体聚集。

低亲和力抗体诱导了更高水平的CD40受体聚集（来源：Nature）

也就是说，与高亲和力抗体相比，中等亲和力抗体可能具有增强受体交联的能力。

这种受体聚集的增加可提高其激活免疫细胞、在体内扩增T淋巴细胞和杀死肿瘤细胞的能力。

此外，这些亲和力降低的抗体可以独立于FcγR介导受体聚集并激动抗肿瘤活性，这与高亲和力激动型抗体高度依赖于Fc介导效应功能的作用机制不同。

总体来说，降低亲和力的激动型抗体显示出更优的激动能力、受体交联能力和抗肿瘤反应，揭示了工程化亲和力调节治疗性抗体活性的一种新范式。

TCB抗体也可以不需要高亲和力

最佳中等亲和力的概念也适用于双特异性T细胞结合抗体（TCB），抗体的一臂可以通过低亲和力地结合T细胞上的CD3蛋白来激活T细胞，另一臂结合具有相对高亲和力的肿瘤相关抗原。

较低的CD3结合亲和力可能会减少T细胞产生的CRS风险，同时保留其杀伤肿瘤细胞的能力。这一策略在基因泰克、再生元、安进等公司开发的CD3双抗中都已有成功应用。

此外，临床上新一代的CD28激活型抗体也已经不再追求超强亲和力或者激动剂效应，而是关注肿瘤微环境中特异性的激活T细胞。

SUMMARY

小结

免疫调节抗体靶向免疫细胞上的相同受体，因此理论上可以用于许多不同类型的肿瘤，为更多患者提供治疗机会。目前的主要应用是肿瘤学，但原则上激动型抗体可用于治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病的抗体。

目前，靶向肿瘤坏死因子受体（TNFR）家族成员的CD40和4-1BB激动型抗体大多使用了高亲和力抗体，但没有获得理想的临床效果。

降低亲和力的概念或许是下一代激动型抗体开发重点考虑的策略。

该论文的第一作者俞晓杰（现任西湖大学生命科学学院助理教授）表示：“高亲和力一直是治疗性抗体开发的一个必要条件，所以较低亲和力的抗体具有更好的活性是一个意想不到的发现。这一策略为抗体工程提供了新的思路，有望应用于癌症和自身免疫疾病抗体的开发

作者：bioSeedin柏思荟 

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