cGAS-STING对肿瘤的双向调控作用

2023
02/07

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癌图腾
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随着对肿瘤调控机制的不断了解,在制定肿瘤治疗策略时我们发现药物联用才是最好的趋势。任何分子、通路都不是独立的,现有的失败案例可能只是没有开发完全。

cGAS-STING通路能够通过感受细菌、病毒等微生物的DNA,产生Ⅰ型干扰素(IFN)和其他炎症细胞因子,介导微生物的先天免疫反应。

干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes,STING)是接收异常DNA信号的重要适配体,胞质中游离的DNA被环状GMP-AMP合酶(cGAS)识别后催化产生cGAMP,以STING作为衔接受体,诱导APC细胞分泌包括IFN在内的多种细胞因子产生免疫应答。

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cGAS-STING简单模式图

除对微生物的感染防御外,近年研究发现TME中肿瘤细胞的DNA也可以激活cGAS-STING通路,有抑制和促进肿瘤生长的双向作用。

正向调控:介导肿瘤杀伤

肿瘤的无限增殖依赖端粒维持机制的激活,大部分肿瘤通过激活端粒酶来实现端粒的维持,而一部分肿瘤端粒延长替代(ALT)机制维持。而且ALT+肿瘤复制压力更大, 拥有更多的异常DNA 。

肿瘤细胞自体DNA 介导的cGAS-STING信号激活可以促进SASP(senescence-associated secretory phenotype)因子的产生,诱导 肿瘤衰老 表型。

而且在肿瘤微环境(TME)中,DC细胞通过摄取肿瘤DNA,交叉提呈抗原并通过产生IFN-β及多种炎症因子激活CD8+T细胞,促进免疫监视抑制肿瘤的发展。

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cGAS-STING肿瘤免疫模式图

负调控:促进免疫抑制TME形成

在慢性刺激下激活的cGAS-STING通路,可以通过炎症介导肿瘤的形成与转移。

最近有研究表明,STING信号激活会导致扩增具有免疫抑制功能的Breg细胞亚群扩增。

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4种STING(Tmem)激动剂均能促进Breg细胞增殖

在STING信号诱导下,Breg细胞通过分泌IL-10、IL-35诱导免疫抑制性TME形成,促进肿瘤生长。并通过实验证明了这种促瘤功能并非由Treg细胞介导。

不仅是效应细胞数量减少,由cGAS-STING诱导B细胞分泌的IL-35还对NK细胞杀伤功能具有抑制作用。

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体外IL-35与NK细胞共孵育降低了NK细胞杀伤活性

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cGAMP与抗IL-35联合治疗后,瘤内分选得到的NK细胞测序结果表明其增殖和杀伤功能相关基因上调。

Nature. 2022 Oct 5.

此外,STING激动剂单药治疗除了诱导Breg细胞亚群扩增外,还会上调肿瘤PD-L1的表达、诱导T细胞死亡和产生多种免疫抑制分子促进肿瘤免疫逃避和转移。

小结

cGAS-STING通路在肿瘤治疗中具有的潜力被人们一直重视,相当多的STING相关药物正在开发。

临床上STING激动剂单独使用已产生严重的耐药性,机制与Breg的对NK细胞的抑制作用密不可分。

随着对肿瘤调控机制的不断了解,在制定肿瘤治疗策略时我们发现药物联用才是最好的趋势。任何分子、通路都不是独立的,现有的失败案例可能只是没有开发完全。

参考资料

  1. Glück S et al. Innate immune sensing of cytosolic chromatin fragments through cGAS promotes senescence. Nat Cell Biol. 2017 Sep;19(9):1061-1070. 

  2. Zhang JM el al. Alternative lengthening of telomeres is a self-perpetuating process in ALT-associated PML bodies. Mol Cell. 2021 Mar 4;81(5):1027-1042.e4. 

  3. Woo SR et al. STING-dependent cytosolic DNA sensing mediates innate immune recognition of immunogenic tumors. Immunity. 2014 Nov 20;41(5):830-42. 

  4. Li S et al. STING-induced regulatory B cells compromise NK function in cancer immunity. Nature. 2022 Oct 5.

来源: 闲谈 Immunology 2022-10-12

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关键词:
NK细胞,DNA,肿瘤,炎症

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