后线复发转移鼻咽癌患者的高效新方案！陈明远教授团队成果在JCO发表

近日，全球肿瘤治疗领域权威期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）在线发表了一项采用阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗2线及以上复发转移鼻咽癌患者的II期单臂临床研究。该方案为复发转移患者提供了更多选择。

该研究由中山大学肿瘤防治中心独立完成，陈明远教授、华贻军副主任医师、洪明晃教授为共同通讯作者，丁茜博士、张蔚菁医师、游瑞副研究员、邹雄医师、王志强博士为共同第一作者。

随着放疗技术的进步，放化疗综合治疗的应用以及微创手术挽救治疗的突破，鼻咽癌患者的总体5年生存率能够达到80%左右,总体疗效优于其他头颈肿瘤。鼻咽复发或远处转移是患者最主要的死因，且鼻咽复发患者的生存质量往往更差。目前这部分患者治疗方案的选择依然有限；尤其是对于一线治疗失败的患者，尚没有标准推荐的治疗方案，并且疗效不够理想，客观缓解率仅约30%，中位无进展生存期约5个月。如何提高后线复发/转移性鼻咽癌患者的生存是临床上亟待解决的难题。

多项临床前研究已经证实免疫治疗和抗血管生成治疗药物存在协同增效机制，能够实现1+1>2的疗效。目前血管内皮生长因子受体（VEGFR）靶向药物联合PD-1单抗方案已经被广泛用于肝癌、肾癌、子宫内膜癌等治疗中，但是在复发转移鼻咽癌中尚无报道。

因此，陈明远教授团队早在2020年就开展了这项临床试验，使用阿帕替尼和卡瑞利珠单抗治疗一线化疗失败的复发转移鼻咽癌患者。阿帕替尼是我国自主研发的针对血管内皮生长因子受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂，卡瑞利珠单抗是靶向PD-1的免疫检查点抑制剂。

考虑到之前报道的治疗复发/转移鼻咽癌的临床试验中复发患者占比很低（<10%）,绝大部分都是远处转移患者，导致无法真实反映复发患者的疗效。因此本研究在入组时更多地纳入了单纯复发患者：在58例总人群中25例患者仅有鼻咽和（或）颈部复发。

抗肿瘤效果如下：86.2%的患者获得疾病控制，客观缓解率高达65.5%，其中包括13例（22.4%）肿瘤完全缓解的患者。中位无进展生存期达到10.4个月，高于目前常规方案。此外，该研究发现单纯复发患者的肿瘤缓解率显著高于远处转移者（80.0% vs 54.5%），几乎达到了类似手术的根治效果，像是“溶瘤”般精确地消灭了复发病灶。这提示单纯复发患者可能更能够从该治疗方案获益。

鼻咽复发患者疗效示例

研究中出现了一种和阿帕替尼相关的特殊不良事件——鼻咽坏死。这也是一线医生密切关注、处理棘手的难题，限制了阿帕替尼在临床上的广泛应用。

研究团队在设计本研究之初便考虑到了这个问题，入组时排除了出血风险高的患者，并在治疗中密切关注患者的鼻内镜及头颈部MRI检查结果，给予高危患者及时的处理措施，因此本研究中未出现因大出血导致的死亡事件。

此外，陈明远教授团队发现鼻咽部接受2次放疗者、存在鼻咽复发病灶、前次放疗距阿帕替尼用药时间短于1年者，更容易在用药后发生鼻咽坏死。提示在临床中面对这类患者，医生需谨慎决定是否使用抗血管类靶向药物，一旦使用后需要密切关注患者的影像及鼻内镜检查，以便及时预防、处理危险情况。

颈内动脉栓塞预防鼻咽大出血示例

本研究是国际上首个使用抗血管生成靶向药物联合免疫治疗复发转移鼻咽癌的临床试验。研究结果肯定了该治疗模式在鼻咽癌治疗中的良好疗效以及可行性，同时明确阐述了最令一线医生关注的抗血管靶向药物引起的鼻咽坏死，并提供了有效的处理方式，指出了和阿帕替尼相关的鼻咽坏死的危险因素：再程放疗、鼻咽部复发病灶、用药前一年内接受鼻咽部放疗,具有非常重要的现实临床指导意义。研究成果为进一步开展大规模III期临床试验提供了基础，有望改写鼻咽癌治疗指南，造福广大患者。

研究者简介

陈明远教授

中山大学二级教授，一级主任医师，博士生导师

中山大学肿瘤防治中心鼻咽科副主任

科技部中青年科技创新领军人才，教育部新世纪优秀人才，广东省杰出青年医学人才

主持国家自然科学基金重点项目等数十项课题

兼任中国医促会鼻咽癌防治分会副主委兼秘书长、中国健科会鼻咽癌专业委员会副主委、中国健康促进基金会头颈肿瘤专业委员会副主委、广东省抗癌协会鼻咽癌专委会主委

文/丁茜

编辑/赵现廷  审核/陈鋆  审核发布/文朝阳、周昕熙