疫苗前沿 | 接种疫苗可预防HPV持续感染，有效抑制宫颈病变进展！

人乳头瘤病毒（HPV）是几乎所有的宫颈癌病变的关键致病因素，它的危害甚至可扩大到头颈部、肛门、阴茎和某些外阴癌亚群，宫颈上皮内瘤变（CIN）则是感染HPV后最为常见的病变之一。导致低级别宫颈上皮内瘤变（CIN1）久治不愈、甚至进展为高级别（CIN2+）的“罪魁祸首”，就是致癌性高危HPV（HR-HPV）的持续、反复感染，其次才是致癌基因的表达。近期的研究显示，在应对“CIN持续进展”这一健康威胁时，HPV疫苗似乎展现出了新的优势。

近日，一项题为Low-Grade Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN1) Evolution: Analysis of Opportunistic Preventive Vaccination Role的回顾性研究，评估了预防性接种HPV疫苗对诊断为低级别宫颈上皮内瘤（LSIL/CIN1）2年的患者的影响，报告了接种HPV疫苗对促使HPV转阴和低级别宫颈上皮内瘤变消退这两大治疗关键的效果，并尝试确定接种HPV疫苗与宫颈病变持续存在或进展为CIN2+的几率之间的相关性。该研究2023年1月28日发表于《Vaccines》杂志。

HR-HPV与进展的宫颈病变            

年轻女性发生低级别宫颈病变后，病变有较高的概率会自然消退。但71-82%的低级别宫颈上皮内病变或意义不明的非典型鳞状细胞（LSIL/ASCUS）与高危人类乳头瘤病毒（HR-HPV）感染相关，这是低级别宫颈病变进展为CIN 2的重要风险因素。宿主的免疫反应是清除HPV病毒和宫颈病变消退的最重要因素，在免疫功能正常的妇女中，HPV感染通常是无症状的，以CIN1为主的癌前病变可自然消退。因此，一些提高免疫系统功能的药物可以促进病变消退。但不免需要考虑的问题是，如果感染者免疫系统清除HPV失败，可能会出现持续的HPV感染，反而增加进展为CIN2乃至侵袭性癌症的风险。

CIN的进展还与人体复杂的基因表达有关。严重程度相同、CIN病变却不同的情况，可能与基因表达的不同失调模式。DO2、CCL5、CCL3、CD38和PRF1的上调以及LCK的下调可以预测CIN的消退和宫颈癌患者的良好预后，这一机制是CIN进展的共同驱动因素。磷酸甘油酯脱氢酶也是因素之一。随着CIN向癌症的发展，磷酸甘油酯脱氢酶的表达将持续上升，故而磷酸甘油酯脱氢酶或可用于评估CIN预后。

2012年，下肛门生殖器鳞状细胞术语（LAST）将低级别宫颈上皮内瘤变（LSIL/CIN1）列为宫颈标本中的常见病变。LSIL/CIN1多呈自限性，可自然消退，在年轻人群中，它的两年内消退率可高达60-80%。LSIL/CIN1发展为高级别宫颈上皮内病变（HSIL）/CIN2+的风险很低。国际指南和意大利阴道镜协会（SICPVC）的建议文献数据表明，由于只有10-24%的LSIL感染持续存在，首次诊断LSIL/CIN1的群体在两年后才有可能进行治疗，而同时出现CIN2+病变的风险约为15-30%。疾病进展的LSIL人群中，约有71-82%感染了HR-HPV。

HR-HPV的多次感染在病变进展的机制中起着关键作用。HR-HPV与高级别CIN（CIN2+）的风险增加相关，无论是否存在HPV16，多种HR-HPV感染与CIN2+之间的关系均显著相关，这意味着特定高危基因型之间存在协同作用。不仅如此，虽然低危（LR-HPV）和高危（HR-HPV）基因型之间的共同感染频率相近，但前者对引起病变的风险似乎无法与后者相提并论。无论HPV16或HPV18阳性与否，对于低级别宫颈病变（LSIL）或意义不明的非典型鳞状细胞（ASCUS）的细胞学异常，多次HR-HPV感染都会大大提升发展为高级别宫颈病变的风险，这表明HR-HPV的感染是重要的风险分层。针对性随访结果显示，多次感染HR-HPV与较高的CIN1向CIN2进展风险有关。

HPV疫苗构建免疫防御            

自HPV疫苗问世以来，HR-HPV的多重感染机制受到遏制，使得HPV相关疾病和宫颈癌得以减少。已有数据报告显示，HPV疫苗似乎与免疫原性强化显著相关，其有效性和安全性已得到充分证明。近年来的多项研究表明，接种HPV疫苗可对因HPV相关疾病而接受手术治疗的妇女起到明显的保护作用，同时能够降低疾病的复发率，但HPV疫苗对普遍存在HPV感染的妇女群体的保护作用还尚不清晰。一项对HPV相关疾病患者的前瞻性病例对照研究显示，接种疫苗组在行手术治疗后的疾病复发率（CIN2+）有所下降。

其他文献数据还支持这样一种可能性：为L-SIL/CIN1群体接种HPV疫苗后，疫苗可以强化免疫原性，并有利于宫颈病变患者体内的HPV病毒清除和病变消退。还有试验表明，与未接种疫苗的受试者相比，接种抗HPV疫苗能够明显缩短成年妇女消除HR-HPV病毒所需时间、减少巴氏试验阳性比例。

研究方法   METHOD  

研究共纳入了年龄在21岁至45岁之间的422名子宫颈抹片筛查异常女性，分析了临床、阴道镜、组织学和病毒学信息，排除标准为妊娠、入组前接受全子宫切除术、活检提示CIN2+、入组前接种HPV疫苗，并根据疫苗接种情况，将人群分为210名未接种任何HPV疫苗的患者和212名自愿接种机会性疫苗的患者这两组，所有宫颈抹片筛查和/或组织检查为CIN1的较低级别CIN女性均接受了至少2年的观察。流程如图1所示。

图1.受试者筛选流程图

研究结果   RESULT  

研究对两组受试者进行了回顾性分析。未接种疫苗组CIN的持续感染和进展率较接种疫苗组更高(p = 0.019)。研究还分析了出现阴性反应的时间(图2)。年龄优势比(OR)为1.012 (95% CI 1-1.024)，接种疫苗优势比(OR)为1.591 (95% CI 1.223-2.069)。考虑到转阴时间与9价HPV疫苗中包含的HPV基因型之间的关系，其中至少一种疫苗的OR在入组时为1.299 (95% CI 1.026-1.646)，随访时为0.631 (95% CI 0.471-0.846)。

图2.随访过程中出现阴性反应时间的图示

结论   CONCLUSION  

HPV特异性免疫反应构成了健康妇女清除HPV的基础。但在LSIL/CIN1人群中，约10%由于免疫系统清除HPV失败而导致出现了持续感染，随后发展为HSIL/CIN2+。曾有研究发现，在HPV-16感染相关的低级别CIN中，对HPV-16的E2蛋白的系统性T细胞免疫反应与病变消退有关，而对HPV-16的E6蛋白的T细胞免疫反应则与病变进展有关。

宫颈微环境中的角质细胞、免疫细胞、内皮细胞、周细胞、间质细胞和成纤维细胞是HR-HPV感染相关病变的进展或消退中的直接原因。与健康人群相比，LSIL/CIN1的上皮和基质T细胞CD4+和CD8+较低，表明CIN病例中HPV清除率降低。疫苗管理可能是针对HPV免疫反应中一个有趣的新挑战。

多项研究报告，接种后4至7年内，接种人群体内抗体浓度下降幅度较低，表明疫苗能够实现免疫覆盖，并促进HPV清除和病变消退。这一观点得到了一项实验研究的支持，这项研究显示，与未接种疫苗的受试者相比，接种了HPV疫苗的妇女的IgG抗体水平更高，表明该疫苗对有过性生活、HPV感染或LSIL病史的妇女同样有效。其他一些研究也报道了接种疫苗后HPV抗体水平有所提高，比HPV感染后的自然抗体高出3倍。此外，HPV特异性IgG的中和活性也高于HPV感染后自然产生IgG的受试者。在持续或反复感染HPV的情况下，接种疫苗人群的抗体水平也高于未接种人群——接种疫苗后的血清转换率约为99%，自然感染后为50-70%。

研究总结                 

研究中HPV疫苗有效性与既往研究一致  

研究结果显示，HPV疫苗可能有助于预防曾有HPV-16或HPV-18阳性结果的妇女的再感染。曾有研究报告，HPV疫苗接种对低级别宫颈病变(LSIL/CIN1)患者有益。抗HPV疫苗对CIN1+的保护作用与一项PATRICIA研究中15至25岁受试者群体的结果相似。

接种疫苗的CIN2+群体阳性预测值较低  

研究数据显示，对于年轻女性与免疫系统异常的女性，接种疫苗可以预防发展为HSIL/CIN2+。此外，21岁前接种疫苗的患者的阳性预测值（PPV ）明显低于21岁后接种疫苗的患者。这些结果为如何解决这类女性的低级别宫颈病变开辟了新的思路。

接种疫苗的CIN1人群复发率更低  

接种CIN1+和CIN2+HPV疫苗的人群有较低的CIN总复发率。一项关于接种疫苗对局部手术治疗后HPV感染和复发疾病风险的荟萃分析显示，接种HPV疫苗可能会降低宫颈局部切除术治疗的妇女的CIN复发率，尤其降低了HPV16或HPV18感染相关的CIN复发率。接种疫苗人群的CIN2+进展发生率也低于未接种疫苗者。

关键要点   KEYPOINT       

0   1  研究探索了HPV疫苗作为CIN治疗方法的可能性

HPV疫苗旨在预防HPV感染，并保护接受者免受HPV引起的宫颈、阴道、外阴、肛门、阴茎和口咽部癌症的伤害。因此，将HPV疫苗应用到宫颈上皮内瘤病（CIN）的治疗中的思路十分独特。

0   2  应尽量避免病变进展至CIN2+

众所周知，CIN1主要是一种可逆性病变，仅有小部分发展为CIN2+，而CIN2+病变通常是不可逆的。在绝大多数情况下，除非用消融或切除的方法治疗，否则病变往往会发展为更高级别宫颈病变。

0   3  接种HPV疫苗的有效性

研究调查了HPV疫苗在患有CIN1的妇女中的使用情况，并成功证明接种疫苗人群有更大比例的CIN1病变痊愈或消退。

撰写 | Vaccine前沿

校稿 | Gddra  

编审 | Hide / Blue sea

编辑  设计 |  Alice

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