【产麻新谭】右美托咪定雾化吸入治疗剖宫产产妇硬膜穿破后头痛

前言

硬脊膜穿破后头痛(PDPH)是椎管内阻滞常见的并发症。女性、年轻、稀释性贫血以及接受椎管内阻滞使PDPH在产妇更多见。因此，治疗这种并发症在产科麻醉中至关重要。  

PDPH的发病机制目前认为是低颅压所致，即脑脊液通过硬膜上的裂孔持续渗漏，超过了脑脊液的产生，从而导致PDPH。仅10%的脑脊液容量损失就可以在直立位牵引疼痛敏感的颅内结构引起反射性血管扩张，诱发PDPH。其治疗通常包括卧床休息、补液、止痛药、舒马曲坦和咖啡因。硬膜外血补丁（EBP）仍然是PDPH治疗的金标准，但它是一种侵入性技术。  

右美托咪定（DEX）是一种高度选择性的α2-肾上腺素受体激动剂，能产生协同镇静、缓解焦虑和止痛的作用。此外，它还可以减轻麻醉和手术诱导的应激和炎症反应。其镇痛作用是激活脊髓背角胶质细胞的α2受体抑制伤害性神经元的放电，抑制P物质的释放；以及激活蓝斑区α2受体阻断伤害性信号传递。  

右美托咪定可通过鼻腔和吸入途径用于各种目的，包括术前用药、镇静和术后镇痛。此外，有研究提示DEX引起人和动物的脑血管收缩，降低脑血流量。因此，在某些需要脑血管收缩和止痛(如PDPH)的情况下，DEX可能是一种有用的治疗措施。埃及扎加齐克大学的研究人员验证了DEX雾化吸入治疗PDPH的作用，并通过经颅多普勒检查来评估DEX对脑血流动力学的影响,为我们治疗PDPH提供了新的手段【1】。  

方法  

这项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验纳入了ASA II级、在脊麻下行择期剖宫产且术后发生PDPH的产妇，年龄21-40岁，BMI<35 kg/m2，头痛的VAS评分≥4、Lybecker分级评分≥2级。排除标准包括：急诊剖宫产、有妊娠高血压、房颤、慢性头痛、偏头痛、惊厥、脑血管意外史、椎管内阻滞禁忌症或拒绝参与研究的产妇。  

产妇入室后连接常规监护，开放静脉输注乳酸林格液15mL/kg，脊麻于坐位下实施。用25G一次性Quincke针在L3-4或L4-5椎间隙进行穿刺。鞘内注射重比重布比卡因12.5 mg+芬太尼25µg，10s内注完。  

所有产妇在产后5天内都接受临床评估，每天两次询问头痛情况。根据国际头痛疾病分类(ICH-II)指南的四个标准诊断PDPH，包括：体位性头痛在脊麻后5天内出现，直立位15分钟内加重，平卧后15分钟内改善，伴发以下至少一种相关症状（颈部僵硬、恶心、畏光和耳鸣），头痛在1周内自发缓解或在脑脊液渗漏针对性治疗后48小时内缓解。  

发生PDPH的患者被要求在5天内每天两次报告他们坐起15分钟后头痛的严重程度，利用VAS评分进行疼痛评估，并通过Lybecker评分对PDPH的严重程度进行分类评分（表1）。  

将VAS评分≥4、Lybecker评分≥2分的PDPH患者随机分为2组：  

对照组（C组）：自诊断PDPH起，每日2次，每次4mL生理盐水雾化吸入，持续3天。  

DEX组（D组）：雾化吸入1 µg/kg的DEX。从诊断PDPH开始，每日2次，用生理盐水稀释为4mL。干预持续到VAS评分≤3和Lybecker评分<2，或最长72h。  

两组患者均接受保守治疗，持续输注乳酸盐林格液30mL/(kg·d)，对乙酰氨基酚1g加咖啡因130 mg，每6h一次，术后常规给予双氯芬酸钠栓100 mg，每日2次，连续5天。72 h后VAS评分仍≥4分，Lybecker评分≥2分者，征得患者同意后，进行EBP治疗。  

纳入研究的患者均进行经颅多普勒超声（TCD）检查（雾化吸入后2h内），探头频率为2~5 MHz。将探头放置在右侧颞窗(位于耳部和颞鳞上颧骨上方的眶外侧缘之间)，以识别右侧大脑中动脉(MCA)，然后将探头固定在同一位置，重复测量平均血流速度(MV)和搏动指数(PI)3次，并记录读数。  

参与研究的产妇不知道自己的分组情况，药物是由一名不参与研究的护士准备。在干预后进行评估的医生及实施TCD测量的医生均对分组不知情。  

研究的主要结果是雾化吸入DEX后PDPH的VAS和Lybecker评分，次要结果包括TCD测量结果以及与雾化吸入DEX相关的任何不良反应发生情况。  

结果  

在研究期间，51名脊麻产妇产后被诊断PDPH，其中5名不符合纳入标准，2名拒绝参与，因此最后44名产妇被纳入研究并随机分配到2组。后来DEX组中的1名患者因随访数据丢失而剔除出研究。  

两组患者的一般情况(年龄、BMI以及术前血红蛋白水平）无明显差异。两组的脊麻穿刺尝试次数、术中失血量以及脊麻穿刺和PDPH发生的时间间隔在统计学上也没有显著差异(表2)。  

两组患者PDPH治疗前的VAS评分没有差异，而DEX组在PDPH治疗后24、48和72h的VAS评分显著低于对照组(图2)。两组患者的Lybecker评分也呈现一样的变化，Lybecker评分为1分的患者在24h时即比对照组明显增加(表3)(图3)。  

TCD测量（MV和PI）的基线读数在两组之间没有差异。DEX组在治疗后24、48、72h的MV值明显低于对照组，而各时点的PI值显著高于对照组(表4)。  

组内比较显示，DEX组24、48、72h的MV值明显低于治疗前，同样，PI在24、48和72h显著高于基线。而在对照组，各时点MV和PI与治疗前相比无明显差异(表5)。  

在副作用和是否需要EBP治疗方面，两组之间没有统计学上的显著差异(表6)。  

结论  

在常规PDPH保守治疗基础上雾化吸入右美托咪定(1µg/kg，每日2次)，可有效缓解PDPH症状，降低疼痛评分，且无不良反应。这可能与其镇痛和收缩脑血管作用有关。

述评

自德国外科医生奥古斯特·比尔首次描述PDPH症状以来，一个多世纪过去了，对患者和麻醉医生来说，这仍然是一个挑战，尤其是在产科。各种药物和治疗方案已被推荐用于PDPH的治疗，EBP仍然是最有效的治疗方法；然而，EPB治疗也有其自身的缺点，包括是侵入性操作、有一定的失败率、潜在并发症（背痛、神经根痛、误注自体血入蛛网膜下腔引起蛛网膜炎、椎管内感染、硬膜外血肿等）。因此，寻找有效的药物治疗仍然是PDPH研究的重点。   

PDPH是由于持续的脑脊液漏导致低脑脊液压力和对疼痛敏感的颅内结构的牵拉，并伴有反射性血管扩张。控制这种过度的血管扩张，并使血管恢复到正常的直径，也许可以缓解PDPH症状。咖啡因、氨茶碱等药物治疗的作用多与此有关。   

2018年Abdelaal等在Anesth Analg上发表了一项随机对照研究，在常规治疗PDPH基础上加用新斯的明和阿托品，结果表明新斯的明对脑脊神经节的去极化有直接刺激作用，并导致脑血管收缩。这种作用可对抗与PDPH相关的脑血管扩张，使头痛明显改善。在抗胆碱药物对认知功能的血管活性及其逆转能力的研究中，功能磁共振成像证实了新斯的明的上述脑血管作用。与此相一致的是，新斯的明被报道对偏头痛有效，这可能是由于偏头痛与PDPH有一些病理生理机制是相同的。   

这项研究选择雾化吸入DEX作为常规PDPH治疗的辅助手段，可能也是基于DEX的镇痛作用以及其可能通过激活α2受体诱导脑血管收缩，从而发挥缓解PDPH的作用。   

α2-肾上腺素受体遍布全身，在中枢神经系统的关键觉醒区域，如蓝斑区和血管平滑肌中发现了较高的密度。因此，DEX除了已知的抗焦虑、镇痛和抗交感作用外，还可以通过激活血管α2受体来诱导脑血管收缩。然而，只有少数研究评估其脑血流动力学效应，这些研究大多是在健康志愿者身上进行的。研究表明，使用DEX后，继发于脑血管收缩，CBF呈剂量依赖性下降，在临床相关的DEX浓度，CBF下降约30%。   

DEX雾化吸入具有良好的生物利用度，先前的研究表明，DEX通过鼻腔和口腔粘膜吸收良好，经鼻腔途径的生物利用度为65%，通过口腔粘膜的生物利用度为82%。雾化吸入DEX能有效抑制喉镜和插管应激反应，这也是幼儿手术前镇静的一种简单替代方案。雾化吸入优于鼻腔途径，因为可避免鼻部刺激、咳嗽、声带刺激或喉部痉挛。此外，与静脉给药相比，雾化吸入可以避免DEX静脉推注可能出现的心动过缓等不良影响。   

在这项研究中，经颅多普勒超声显示，DEX雾化吸入后大脑中动脉平均血流速度明显低于对照组，也明显低于给药前。相比之下，雾化吸入DEX后的搏动指数明显高于基线值和同时点的对照组。搏动指数代表远端脑血管阻力和颅内顺应性，被认为是对颅内压(ICP)的间接估计，PI变化与颅内压呈线性关系。在雾化吸入DEX治疗PDPH后，DEX组PI值显著高于对照组和基线值，也提示对低颅压的纠治作用。   

该研究也存在一些局限性。首先，DEX治疗是在常规PDPH保守治疗基础上进行的，不能单独评估使用DEX治疗PDPH的效果。第二，DEX雾化吸入的最佳剂量尚不明确。第三，研究对象均为产后女性，由于妊娠和产褥期存在明显的心脑血管生理变化，对DEX的反应可能不同于未怀孕的女性和男性。大多数使用经颅多普勒的研究报告表明，在整个妊娠期间，大脑中动脉平均血流速度逐渐下降，而平均血流速度在产后第一天迅速增加，接近未怀孕女性的水平。第四，这只是一项小样本的单中心研究。未来有必要进行更大样本量的多中心研究，以明确DEX的作用，探索DEX对大脑的影响并深入了解其作用机制。   

 葛明月 编译   黄绍强 审校  

参考文献：  

1.Mowafy SMS, Ellatif SEA. Effectiveness of nebulized dexmedetomidine for treatment of post-dural puncture headache in parturients undergoing elective cesarean section under spinal anesthesia: a randomized controlled study. J Anesth, 2021, 35: 515-524. 

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