中美siRNA按下快进键！全球首个MMP7、国内首个ANGPTL3小核酸药物迎临床新进展，一起盘点中美siRNA前沿企业

2023年2月3日，Arrowhead Pharmaceuticals（简称“Arrowhead”）宣布，公司已在针对ARO-MMP7开展的1/2a期临床试验中，完成第一批受试者给药，用于治疗特发性肺纤维化（IPF）。无独有偶，近日由润佳医药同上海君实生物联合研发的降血脂药物JS401注射液临床试验申请获得NMPA受理，拟用于治疗高脂血症。 

ARO-MMP7： 是一款在研的RNA 干扰药物(RNAi) ，旨在降低基质金属蛋白酶 7 (MMP7) 的表达，MMP7 水平是 IPF 的预后指标，ARO-MMP7 提供了一种新方法，以期解决 IPF 中大量未满足的需求。目前，公司正在进行1/2a 期AROMMP7-1001研究，评估 ARO-MMP7在多达 56 名健康志愿者和多达 21 名IPF患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。 

JS401 ： 是一种靶向血管生成素样蛋白 3（ANGPTL3）的RNAi，ANGPTL3是由肝脏表达的血管生成素样蛋白家族的成员，通过抑制脂蛋白脂肪酶(LPL)和内皮脂肪酶(EL)发挥调节脂质代谢的作用，其功能丧失或抑制可显着降低甘油三酯及其他致动脉粥样硬化性脂蛋白的水平。资料显示，JS401经N-乙酰半乳糖胺(GalNac)被递送至肝细胞内，在肝细胞内特异性降解ANGPTL3mRNA，并持续性抑制ANGPTL3蛋白的表达，从而发挥其降脂(甘油三酯及胆固醇)的作用。

关于Arrowhead

Arrowhead是专注于siRNA 的领军企业，开发通过沉默引起顽固性疾病的基因来治疗顽固性疾病的药物，使用广泛的 RNA 化学组合和有效的递送模式，触发 RNA 干扰机制，以诱导靶基因的快速、深度和持久的敲低。经过十多年的基于 RNAi 的疗法的研究，Arrowhead 基于专有技术、广泛的基础知识产权许可和广泛的科学专业知识，建立了一个强大且多功能的药物发现和开发平台，其特有的TRiM 平台利用配体介导的递送，旨在实现组织特异性靶向，同时结构简单。 

Arrowhead的研发管线

公司专有的TRiM 平台包含一个高效的RNA 触发器，需要根据每种候选药物优化以下组件：高亲和力靶向配体；各种接头和化学物质；增强药代动力学的结构；具有序列特异性稳定化学的高效 RNAi 触发器。使用 TRiM 平台开发的治疗药物具有几个优点：简化制造并降低成本；多种给药途径；提高安全性的潜力，因为来自较小分子的代谢物较少，从而降低了细胞内积聚的风险。该平台使公司能够快速、经济高效地开发有效的新疗法，相对于传统方法具有更低的风险。  

关于君实生物

君实生物是一家以创新为驱动，致力于创新疗法的发现、开发和商业化的生物制药公司。公司具有由超过50项在研产品组成的丰富的研发管线，覆盖五大治疗领域，包括恶性肿瘤、自身免疫系统疾病、慢性代谢类疾病、神经系统类疾病以及感染性疾病。凭借蛋白质工程核心平台技术，君实生物身处国际大分子药物研发前沿，获得了首个国产抗PD-1单抗NMPA上市批准、国产抗PCSK9单抗NMPA临床申请批准、全球首个治疗肿瘤抗BTLA阻断抗体在中国NMPA和美国FDA的临床申请批准，目前正在中美两地开展多项Ib/II期临床试验。

关于润佳生物

润佳生物是一家参与国际竞争，旨在以患者为中心，提供可承受的、临床亟需的原创新分子实体药物，具备从药物先导分子的发现与评价到新药临床开发及商业化完整能力的高科技集团型企业。集团新药研发管线近20项，重点关注于骨科、肿瘤和神经科学三大核心治疗领域的药物研发，并在小核酸领域进行专项研发投入，其中多个管线处于临床试验阶段。

关于RNAi及相关企业情况

RNAi 是一种存在于活细胞中的机制，它抑制特定基因的表达，从而影响特定蛋白质的产生。它的发现是生物学中最重要的进展之一，获得了 2006 年的诺贝尔奖。RNAi 的短寡核苷酸分子能够触发沉默基因表达并调节蛋白质的产生，在疾病疗法的开发中具有多种潜在的优势，包括以高特异性靶向广泛的基因和蛋白质的能力，能够应用于传统小分子和生物疗法无法治疗的疾病领域。

RNA疗法的发展进展

现阶段RNAi 主要用于罕见病的治疗，但在慢病、肿瘤领域都有研发中的候选药物；预计未来RNAi 行业会因为扩展到慢病、肿瘤领域而迅速扩容。根据弗若斯特沙利文预测显示，2020年全球RNAi 市场规模为3.62 亿美元，预计2030 年该市场有望达到250 亿美元。中国RNAi市场在2022 年预计为400 万美元，2025 年有望达到3 亿美元，年复合增长率超300%。

在研究企业上，国外除Arrowhead外，Alnylam和Ionis作为RNAi和ASO的行业领袖及领头羊，在小核酸领域持续探索。

Alnylam：  成功研发了世界上首个RNAi 疗法药物Patisiran。截至目前，公司一共有4 款RNAi 药物上市，分别是Patisiran、Givosiran、Lumasiran、Vutrisiran。核心技术壁垒GalNAc 偶联递送系统的发明克服了siRNA 的脱靶问题。此外，公司创新技术平台IKARIA显示出了长效潜力和高特异性，其开发的ALN-TTRsc04或许可以实现每年给药一次。除开在ATTR 领域的全面布局，Alnylam 在研管线还涉及心脏代谢疾病、传染病和神经系统。

Alnylam 的在研管线

Ionis：  聚焦ASO（反义寡核苷酸）药物研发，目前已经成功将4 种ASO 药品推向市场，分别是治疗高胆固醇血症的Mipomersen（已退市）、治疗脊髓型肌萎缩症的Nusinersen、治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性的Inotersen、治疗家族性乳糜微粒血症综合征的Volanesorsen。在药物化学上经过4 代更新，不断提高自己的研发壁垒；在TTR、SMN、AGT、HBV 领域，Ionis 都是率先立项进入临床的公司。

Ionis 的四代药物结构

在国内，Biotech企业圣诺医药、苏州瑞博、星曜坤泽等崭露头角，填补国内核酸药物空白。    

圣诺医药：  围绕RNAi疗法和mRNA 两大技术展开深度研发，技术平台涉及RNAi 疗法局部/全身给药并靶向肝脏以外细胞的多肽纳米颗粒（PNP）递送平台、用于全身给药/肝靶向的GalNAc 平台以及用于mRNA疫苗的脂质纳米颗粒（LNP）平台,治疗领域涉及肿瘤、纤维化、抗病毒、医美等。

苏州瑞博：  拥有小核酸序列设计及高通量筛选、小核酸药物递送技术、小核酸稳定化修饰技术、小核酸药物生物分析、小核酸药学研发、小核酸单体研发等在内的自主可控、全技术链整合的小核酸药物研发平台，支持小核酸药物从早期研发到产业化的全生命周期。技术平台上，瑞博生物拥有自研的高效长效RIBO-GalSTAR 肝靶向递送技术，在此基础上布局了感染、代谢、血液等领域的药物研发。

星曜坤泽：立足RNA干扰，抗体、融合蛋白、细胞治疗等技术，解决肝病治疗领域未获满足的需求。公司通过联合开发、委托研发、许可引进等开发模式，有望发展成为国内肝病治疗领域有一定影响力创新型企业。

参考资料  

1、各公司官网

2、国金证券