【衡道丨干货】3例肺原发性NTRK重排梭形细胞肿瘤临床病理及分子特征分析

本文将由陕西省西安市红十字会医院的高宇慧医生为大家带来3例肺原发性NTRK重排梭形细胞肿瘤临床病理及分子特征分析。

陕西省西安市红十字会医院  住院医师   高宇慧

研究目的

由于NTRK重排间叶肿瘤非特异性的形态学表现，其准确诊断仍然是一个具有挑战性的问题。

在这项研究中，描述了3例肺原发性NTRK重排梭形细胞肿瘤。

本研究目的在于强调这种罕见肺部原发的梭形细胞肿瘤的形态学、免疫表型及分子特征，并确定其诊断与鉴别诊断的关键线索。

本文报道3例来自上海复旦大学附属肿瘤医院病理科的会诊病例，进一步收集患者相关临床资料，记录随访情况。对肿瘤的边界、细胞学形态、生长模式、核异型性、有丝分裂象、间质胶原化、血管周围玻璃样变、炎症浸润和坏死的情况进行评估。

 材料与方法

FISH：使用LSI NTRK1双色断裂探针（阳性标准：共评估100个肿瘤细胞核，至少20%的细胞核显示分裂信号时判读为阳性）。

RNA NGS

免疫组化染色：抗体包括ALK（D5F3），AE1/AE3，CD34，α-SMA，calponin，desmin ，S100，SOX10，STAT6，H3K27Me3，pan-TRK，Trk A。

结果

1、临床资料

（1）3例患者中，2例为男性，1例为女性，发病年龄在31-45岁之间（中位年龄32岁；平均36岁）。3例患者均在体检时意外发现肺部肿块。断层扫描显示肺内孤立性肿块分别位于右上叶、左上叶和左下叶。所有患者既往均无其他间叶肿瘤的病史。随后进行的全面的放射学检查没有发现其他肿瘤。

（2）3例患者均行肺叶切除术，未进行辅助治疗。随访4-87个月（中位，9个月），3例患者均存活，无复发或转移性疾病迹象。1例（病例2）肺部手术6年后发生乳腺癌。2例（病例1和病例2）最初的病理诊断为炎性肌纤维母细胞肿瘤（IMT）；1例（病例3）最初诊断为梭形细胞肿瘤，FISH检测结果显示SS18重排为阴性。

表1 临床资料汇总

图1：放射学检查：正电子发射断层扫描-计算机断层扫描显示右肺上叶有一个孤立的结节。

2、组织形态及免疫组化结果

图2：

组织学上，显示肿瘤边界不规则（图2A），2例（病例2和病例3）可见肿瘤累及胸膜（图2B）。肿瘤细胞在支气管周围或血管周围生长（图2C）。在高倍镜下，肿瘤由梭形细胞组成，呈不规则巢团状排列（图2D、E）。肿瘤细胞细胞质嗜酸性，细胞核细长，轻度核异型性，有丝分裂活性较低（<1/50 HPF）。2例（病例1和病例2）肿瘤间质胶原沉积明显，1例（病例2）肿瘤局部可见较厚的胶原带（图2F）。2例（病例1和病例3）炎症浸润较轻，但病例2肿瘤周围炎症浸润明显。3例均无坏死。

图3 

免疫组化结果显示，3例肿瘤细胞均共表达CD34和S100蛋白（图3A、B），前者呈弥漫性染色，后者呈染色强度不定。此外，pan-TRK和TrkA在细胞质中呈弥漫强阳性（图3C, D），3C和3D的插图是低倍镜。

其他免疫组化染色显示AE1/AE3、ALK、SOX10、α-SMA、calponin、Desmin和STAT6均呈阴性，而H3K27Me3表达未缺失。

3、FISH检测结果

图4 

FISH检测证明在所有3个病例中均存在NTRK1基因重排（图4A）。RNA NGS测序在2例（病例1和3）中检测到TPM3 7号外显子与NTRK1 10号外显子融合（图4B，C），在1例（病例2）中检测出LMNA 3号外显子与NTRK1 11号外显子融合（图4D，E）。

讨论

NTRK（neurotrophic receptor tyrosine kinase），为神经营养因子受体酪氨酸激酶，是一类具有高度同源性的酪氨酸蛋白激酶跨膜蛋白，又分为NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别编码神经营养因子受体TRKA、TRKB和TRKC（又称原肌球蛋白相关激酶，tropomyosin-relatedkinase）。TRK可通过多种下游途径（SHC、FRS2，PLCγ、MAPK，PI3K和PKC等）对细胞增殖、分化、代谢、凋亡进行调控。

NTRK重排梭形细胞肿瘤是一组以NTRK基因重排为分子特征的肿瘤，形态学谱系宽，可以发生在身体的任何部位。NTRK重排的梭形细胞肿瘤的临床病理特征如下：

1、临床特点

主要发生于婴幼儿和儿童，也可发生于成人。好发于四肢，或者躯干和头颈部；其次也可发生于浅表或深部软组织，少数病例发生于盆腹腔。罕见发生于子宫、胃肠道、肺和前列腺等实质脏器。

2、组织形态：镜下形态和组织学级别因病例而异

（1）低级别肿瘤

1）位于浅表部位时，可在皮下脂肪组织内浸润性生长，类似脂肪纤维瘤病 （LPF-NT）形态。

2）当位于深部或实质脏器，则呈实性生长而无脂肪成分，可类似中间性或低级别纤维母细胞/肌纤维母细胞肿瘤。

（2）高级别梭形细胞肿瘤

1）婴儿纤维肉瘤（IFS）样：

细胞密度增加；血管外皮瘤样排列；核卵圆；异型性明显；可见核分裂象。

2）恶性外周神经鞘瘤（MPNST）样，可伴有坏死

低密度淡染的梭形细胞；血管周围透明的胶原，类似于神经鞘瘤中观察到的血管形态；有些肿瘤表现为局灶性结节状或漩涡状。

3、免疫组织化学及分子特征：

在NTRK重排梭形细胞肿瘤诊断中起着重要作用。

通常，大多数低级别肿瘤显示CD34和S100的共表达。在高级别肿瘤中，CD34和S100可以是阴性。然而，无论组织学分级如何，肿瘤细胞pan TRK始终呈阳性。

最近的一项研究表明，免疫组织化学pan TRK对NTRK1（96%）和NTRK2（100%）重排的肿瘤具有高敏感性，而仅能检测到79%NTRK3重排的肿瘤。绝大多数肿瘤为NTRK1重排，最常见的融合伴侣是LMNA、TPM3，其次是TPR和IRF2BP2。少数病例可出现NTRK2和NTRK3重排，融合伴侣包括ETV6、RBPMS、EML4、SPECC1L、STRN和TFG。

4、预后及治疗：

NTRK重排的肿瘤的临床行为在不同的病例中存在差异，预后主要取决于其组织学分级。

高级别的肿瘤形态，如细胞密度增加、核显著异型性、核分裂象增加和坏死的存在，可能具有侵袭性，有局部复发和远处转移的倾向。

低级别的肿瘤如果不能完全切除，通常有局部复发的风险。常见转移的部位包括肺、腹部、腹股沟淋巴结、胰腺和脑。

伴有NTRK重排肿瘤的晚期患者，可考虑酪氨酸激酶受体的靶向治疗，如拉罗替尼和恩曲替尼。

值得注意的是，以CD34和S100蛋白共表达为特征的梭形细胞肿瘤，还需要与涉及BRAF、RAF1和α-RET基因重排的肿瘤进行鉴别诊断。对这些融合阳性梭形细胞肿瘤的准确分类在很大程度上依赖于分子诊断。到目前为止，还没有关于肺原发性BRAF/RAF1/RET重排梭形细胞瘤的报道，但存在这种可能性。

设计：鹏飞

编辑：雅芸

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