李永哲教授：精准医疗下免疫相关疾病生物标记物：从实验室检测到临床个体化诊疗

本文刊载于《临床实验室》杂志2022年12月刊“自身免疫性疾病实验诊断” 专题-「述评」版块

作者：吴子燕 李永哲

单位：中国医学科学院北京协和医院检验科

摘要

免疫相关疾病是一类发病机制与临床表现复杂的疑难疾病。在精准医学的时代背景下，免疫相关疾病的生物标记物也从单一的自身抗体拓展到基因标志物、细胞因子、免疫细胞及相应的特种蛋白，临床应用范围亦从单一的自身免疫病拓展到神经免疫、消化免疫等多个系统受累的各种疾病。随着检测技术的发展和分子生物学技术的发展，越来越多的特异性的生物标记物将进入临床应用。

本期《临床实验室》刊录免疫相关疾病生物标记物的应用进展的相关文章，以飨读者。

新项目的临床应用  

生物制剂是免疫相关疾病治疗领域的研究热点，相较于传统的糖皮质激素和免疫抑制剂等，生物制剂是更为靶向，更为精准的治疗手段。伴随诊断是一种与靶向药物相关的体外诊断技术，主要通过测量人体内蛋白、变异基因的表达水平，了解不同患者对特定药物的治疗反应，筛选出最合适的用药人群并有针对性地进行个体化治疗，从而改善其治疗预后和降低患者的就医成本。本期周传景等的文章：“生物制剂伴随诊断实验诊断技术临床应用进展”对此进行探讨。国外的Quest实验室等，已可以常规开展利昔单抗的药物浓度及抗药抗体。随着国内经济水平的提高，越来越多的患者使用生物制剂。但是目前国内公立医院受限于检测试剂、试剂是否有注册证及临床报告解读等多重因素，生物制剂相关伴随诊断技术尚未在临床广泛应用。本期李佳等的文章：“强直性脊柱炎实验诊断技术临床应用进展”，不仅详细介绍强直性脊柱炎的临床诊疗标准、HLA-B27检测的不同方法学的优劣势，还涉及血管内皮细胞生长因子、肿瘤坏死因子α、IL-17、IL-23等细胞因子和新的自身抗体抗CD74 IgG抗体等。  

本期邓必舜等的文章：“自身免疫病药物基因组学实验诊断技术临床应用进展”，涵盖了治疗自身免疫病的各种常见药物的基因组学研究进展，如常用非甾体抗炎药、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等。涉及编码细胞色素酶P450、糖皮质激素受体、亚甲基四氢叶酸还原酶、肌苷单磷酸脱氢酶、二氢乳酸脱氢酶、硫嘌呤甲基转移酶、肿瘤坏死因子α、IL受体拮抗剂及HLA-5801等基因的单核苷酸多态性位点。

本期张悦等的文章：“细胞因子检测在自身免疫病诊疗中的临床应用进展”，分别从细胞因子与器官损伤、疾病活动性、治疗反应及预后等方面系统阐述了细胞因子在自身免疫病中的重要作用。目前一些自身免疫病，如大动脉炎、白塞病等缺乏特异性的自身抗体作为诊疗标记物，传统的血沉和C反应蛋白又特异性不足，新型的细胞因子可以作为此类疾病活动程度评估的重要生物标记物之一。而对已有标志性的自身抗体的自身免疫病，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等，细胞因子谱可和自身抗体谱一起联合检测，作为评价机体免疫功能的指标，为患者的临床诊疗及预后提供更有价值的线索。

自身抗体在免疫相关疾病中应用进展  

患者血液中出现针对自身组织器官、细胞及细胞内成分的抗体，称为自身抗体。一些自身免疫病通常伴有特征性的自身抗体谱。病人血液中存在高效价自身抗体是自身免疫病的特点之一，也是临床诊疗的重要依据之一。  

对于经典的自身抗体，随着检测技术及研究人员认知的不断发展，一些自身抗体的检测策略都有了新的变化。如目前对于需要检测抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody, ANCA）的目标人群—ANCA相关血管炎患者，首先可以通过特异性的ELISA法或化学发光法检测抗PR3抗体、抗MPO抗体；如仍有需要，方使用通过另一种检测方法检测相关的自身抗体。本期吴子燕等的文章：“系统性血管炎相关自身抗体谱实验室检查和临床应用进展”，可以帮助我们一方面梳理ANCA检测的临床适应症、对ANCA相关性血管炎的临床诊疗价值及ANCA检测方法学的探究。本期马美晨等的文章：“神经精神系统性红斑狼疮实验室诊断技术进展”，重点聚焦神经精神性系统性红斑狼疮的生物标记物，从全身性的自身抗体，如抗核抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗磷脂抗体等，到脑部特异性的自身抗体，如抗N-甲基-D天冬氨酸受体抗体、抗神经节苷脂抗体、抗微管相关蛋白2抗体等及细胞因子等。

对于儿童自身免疫病，这一特殊又复杂的慢性疾病，本期刘晨曦等的文章：“儿童自身免疫病实验室检查及临床应用进展”，重点聚焦自身抗体在儿童自身免疫病临床应用。成人的自身抗体，如抗核抗体、抗环瓜氨酸肽抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体等也可出现在儿童自身免疫病患者体内。但是一些自身抗体的临床意义及阳性率等可能和成人体内出现的自身抗体又存在一定的不同之处。

神经免疫疾病是累及神经系统的自身免疫病。虽然此类疾病发病率不及脑血管病及神经退行性疾病，但是其可致残、致死且易复发。重症肌无力作为一种神经肌肉接头突触后膜的器官特异性自身免疫病。其中乙酰胆碱受体抗体是经典的致病性抗体，是重症肌无力发病的关键因素之一。本期宋佳星等的文章：“重症肌无力相关实验诊断技术临床应用进展”对此问题进行探讨， 

膜性肾病是成人肾病综合征最常见的病理表现之一，为我国原发性肾小球疾病的第二大病因。本期秦艳等的文章：“膜性肾病相关自身抗体谱临床应用进展”，70-80%原发性膜性肾病患者的靶抗原为抗磷脂酶A2受体，2-5%的患者为1型血小板反应蛋白7A结构域。此外，新型体内外检测技术的发展及更多膜性肾病相关抗原如神经表皮生长因子样蛋白1和信号素3B 等的鉴定进一步提高了膜性肾病的分类与诊断。除了传统的间接免疫荧光法及免疫印迹法，一些新的检测方法，如定位激光免疫分析法，也可用于抗磷脂酶A2受体抗体的检测。

麦胶敏感性肠病是在遗传易感个体中由环境因素触发的一种慢性自身免疫性肠道疾病。本期王翀等的文章：“麦胶敏感性肠病相关实验诊断技术临床应用进展”，介绍了麦胶敏感性肠病相关的自身抗体。抗组织谷氨酰胺转移酶 IgA型抗体检测是检测成人麦胶敏感性肠病的首选方法。对于IgA缺乏患者，我们会进行基于抗去酰胺麦胶蛋白肽抗体检测。对于麦胶敏感性肠病高风险患者，另一种方法是同时进行基于IgA和IgG型自身抗体的检测。

心血管疾病是否并发自身免疫病是临床十分关注的问题之一，合并自身免疫病的心血管疾病患者常存在机体免疫功能状态及凝血系统异常，并时常会影响原有心血管疾病的用药及疗效。因此，早期的自身抗体检测及心血管系统的相关检查对于早期识别、诊断及治疗自身免疫病合并心血管系统受累，具有重要的价值和意义。本期达布西力特等的文章：“心血管疾病相关自身免疫实验室检查临床应用价值”，不仅系统阐述了系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、干燥综合征合并心脏受累的临床表现及相关的自身抗体，还包括一些别具特色的临床病例。同时作者还从综述了自身免疫病与心血管疾病之间的相互作用。虽然目前其具体机制尚不完全清楚，但已有很多研究表明自身免疫病患者心血管合并症更加常见，心血管疾病的患病风险更高，自身免疫病与心血管疾病之间存在关联。本期陈思等的文章：“心肌病相关自身抗体研究进展”，对此进行探讨。

据世界卫生组织预测，21世纪不孕不育症将成为仅次于肿瘤和心脑血管病的第三大疾病。而免疫因素在不孕不育症的发生和发展中有着不可忽略的作用。本期李静等的文章：“狼疮抗凝物的检测及临床应用进展”，系统的回顾了狼疮抗凝物，这一抗磷脂抗体谱家族一员的检测方法学、筛选实验、混合实验、确证实验及临床应用等。狼疮抗凝物持续阳性是动静脉血栓以及不良妊娠结局等不良事件的重要危险因素之一。本期奉福泰等的文章：“免疫性复发性流产相关实验诊断技术临床应用进展”，推荐对免疫性复发性流产患者进行抗磷脂综合征筛查的同时，进行其他自身免疫病的初步筛查，如抗核抗体、抗双链 DNA 抗体、抗核抗体谱等，以排除其他自身免疫病。同时，新的指标如封闭抗体、免疫细胞、甲状腺相关的自身抗体及细胞因子等被提出，其对免疫性免疫性复发性流产的诊断有一定的价值，但仍然缺乏足够的临床证据。

特种蛋白在免疫相关疾病中应用进展  

我国是世界范围内的肝炎大国。非病毒性肝病主要指酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝病，近年患病人群快速上升。因此，临床应用早期预测肝纤维化的血清学指标，对国内肝炎的防控具有重要意义。本期陈倩倩等的文章：“肝纤维化标志物检测及临床应用”，肝纤维化的血清学指标可分为直接指标和间接指标。  

肺间质病变是一种肺间质受累的炎性状态，如不干预，晚期可进化成肺纤维化，表现为呼吸困难，时常伴发肺部感染。此时，疾病病程往往难以逆转，病人死亡率及致残率较高。本期李柳冰等的文章：“特发性炎性肌病相关间质性肺疾病的实验诊断技术临床应用进展”对此进行探讨。

展望  

随着检测技术的发展和分子生物学技术的发展，越来越多的特异性的生物标记物进入临床应用。未来免疫相关疾病生物标记物的检测，首先要严格把控检测质量（实验室的生命线），其次要主动和临床沟通，最后要积极和国内外权威实验室沟通，最终方可实现免疫相关疾病的生物标记物的检测的标准化、自动化及智能化。

-End-

题图 | veer.com

排版 | 张宁

审校 | 方研

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