【行研】mRNA疫苗—肿瘤治疗新星火

mRNA疫苗作为一类重要的癌症疫苗，能够编码和表达编码肿瘤相关抗原（TAA）、肿瘤特异性抗原（TSA）及其相关细胞因子，可以刺激体液免疫和细胞免疫，提高疫苗对不同疾病和患者的适应性。mRNA疫苗相比传统疫苗具有有效性高、研发周期短、生产成本低、生产速度快、安全性好等优点。此外，单个mRNA疫苗可以编码多种抗原，增强针对适应性病原体的免疫反应，以单一配方针对多种微生物或病毒变体。

图1. mRNA疫苗作用机理   资料来源：弗若斯特沙利文

截至目前，全球共有2款mRNA疫苗产品上市。2020年12月，FDA先后批准了辉瑞与BioNtech和Moderna的两款mRNA新冠疫苗紧急使用。2021年，两款mRNA新冠疫苗全球销售收入高达587亿美元，远超其他新冠疫苗。mRNA疫苗获批上市为新冠疫情防控提供了最重要的武器，展现了巨大市场潜力。

除了用于预防传染性疾病，mRNA疫苗也为治疗肿瘤、免疫疾病带来了新希望。在新冠疫情前，国际mRNA厂商的研究重点集中在肿瘤治疗上。目前，全球mRNA疫苗三巨头BioNTech、CureVac和Moderna均布局了多条针对肿瘤的管线。除传染病和肿瘤免疫疾病外，mRNA疫苗在许多基因疾病中也有开发潜能。根据Cortellis数据，目前共有246款mRNA疫苗处于临床阶段，其中临床Ⅰ期50个、临床Ⅱ期52个，临床Ⅲ期29个。

表1. 全球已上市的mRNA疫苗

资料来源：弗若斯特沙利文

根据最终产品类型，mRNA疫苗可以分为TAA、TSA、免疫刺激剂（细胞因子和抗体）。

编码TAA的mRNA疫苗

在多项临床试验中，NY-ESO-1、酪氨酸酶、MAGE-A3、MAGE-C2和TPTE已被用作黑色素瘤mRNA疫苗的TAA。

BNT111是一款新型癌症免疫疗法，用于治疗晚期黑色素瘤，是BioNTech完全拥有的FixVac平台的先导候选产品，该平台利用mRNA编码的肿瘤相关抗原的固定组合，旨在触发针对癌症的强大而精确的免疫反应。2021年11月，FDA批准了BNT111快速通道资格（FTD）。该候选疫苗目前正在进行一项2期临床试验，在PD-1抑制剂难治/复发性且不可切除的III期或IV期黑色素瘤患者中，评估它的疗效和安全性。

CV9201和CV9202是两种针对非小细胞肺癌中表达的靶抗原的mRNA疫苗。临床试验（NCT00923312、NCT01915524、NCT03164772）表明，这两种疫苗耐受性良好，治疗后可以检测到免疫反应，从而支持在非小细胞肺癌中的进一步临床研究。

编码TSA的mRNA疫苗

编码多种突变抗原的mRNA疫苗是治疗突变诱发的恶性肿瘤的理想疫苗，这种类型的癌症疫苗进行的临床试验最多。随着下一代测序技术的发展，可以生产编码突变抗原的个性化mRNA癌症疫苗，这种个性化的癌症疫苗具有非常诱人的前景。

两种个性化mRNA癌症疫苗目前正在进行Ⅱ期临床试验，即Moderna的mRNA-4157和BioNTech的BNT122（RO7198457）。mRNA-4157癌症疫苗根据每位患者的特定肿瘤，为其设计和制造独特的个体化疫苗，特异性靶向20-34种肿瘤相关抗原，并破坏表达这些新抗原的患者癌细胞，具有潜在的免疫刺激和抗肿瘤活性。Ⅰ期实验的中期数据表明，mRNA-4157单药治疗或与PD-1抑制剂Keytruda联合治疗在所有测试剂量下都具有良好的耐受性，并引发新抗原特异性T细胞反应。该疫苗目前正在黑色素瘤患者进行Ⅱ期临床试验, 评估在皮肤黑色素瘤完全切除且复发风险高的患者中，与单独使用派姆单抗相比，使用mRNA-4157和帕博利珠单抗进行术后辅助治疗是否能提高无复发生存率。

BNT122 （RO7198457）由BioNTech基因泰克（Genentech）合作开发，由5个表达肿瘤相关抗原（RBL038、RBL039、RBL-040、RBL-041和RBL-045）的RNA组成，在治疗结直肠癌的Ⅱ期临床试验中已完成首例患者给药。iNeST免疫疗法是针对特定患者肿瘤量身定制的个体化癌症疗法。它们含有未修饰的、药理学优化的mRNA，能编码多达20种患者特异性新抗原。

mRNA编码免疫刺激剂

理论上，mRNA癌症疫苗可以编码任何蛋白质，包括免疫刺激剂，可以重塑肿瘤免疫微环境（TIME），克服肿瘤免疫耐受，这已成为mRNA肿瘤疫苗研究的一个重要方向。目前，临床试验中只有七种候选产品，分别由Moderna和BioNTech研发。2017年，Moderna开发了第一个表达mRNA编码的免疫刺激剂（mRNA-2416），这是一款脂质纳米颗粒包裹的编码人OX40配体的mRNA，采用了Moderna专有的基于脂质的递送系统，用于治疗癌症，包括复发/难治性恶性实体瘤、淋巴瘤和卵巢癌。目前，mRNA-2416瘤内注射已进入晚期卵巢癌的临床II期试验。

另一种mRNA疫苗mRNA-2752可同时编码两种分泌的细胞因子（IL23和IL36g）和一种膜蛋白（OX40L），从 T 细胞共刺激分子和促炎因子两个方面着手用于改善肿瘤微环境，目前该产品已经在晚期实体瘤患者体内进行I期临床试验。早期的临床结果表明，mRNA-2752与抗PD-L1抗体durvalumab联合使用，在所有剂量下都具有良好的耐受性，并显示出抗肿瘤活性的迹象。

图3.mRNA-2752的作用机制   资料来源：Moderna官网

此外，BioNTech还开发了编码IL-12sc、IL-15sushi、GM-CSF和IFNα的BNT131，其作为单一疗法或与cemiplimab联合用于晚期实体瘤患者。

伴随mRNA设计和递送技术的进步，加上新抗原靶点的发现，mRNA疫苗已逐步成为对抗癌症的有力工具。mRNA技术时代已经到来，mRNA疫苗有望为更多医疗领域的患者提供新的治疗方法。

参考资料：

[1] 沙利文-核酸药物市场产业现状与未来发展报告.

[2] 小药说药-mRNA疫苗：癌症免疫治疗新时代的曙光.

[3] 各公司官网