「肿瘤·对话」张力教授：肺癌领域的诊疗进展

前言

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着我国的生命健康。那么，如果全人口进行早期筛查是否能够提高治愈率呢？目前靶向治疗与免疫治疗在肺癌中又有什么样的进展，面临的困境时什么呢？

梅斯医学特邀中山大学肿瘤防治中心张力教授就以上问题为大家进行解答！    

梅斯医学：  早期筛查，早诊早治是提高肺癌治愈率、降低死亡率的关键。如果怀疑是肺癌，要做哪些检查？

首先非常感谢梅斯医学的采访。肺癌的早诊早治，这是我们目前治疗的关键手段。目前，我国肺癌每年的发患者数大概是82万，其中有  50%  的患者在就诊的时候已经进入到了  IV  期，所以早诊早治对于提高肺癌治愈率非常重要。那么，应该如何去提高早诊早治？我个人认为筛查并不是有效的手段，最重要的手段是戒烟或者是控烟。一个国家的肺癌发病率，实际上跟这个国家的烟草消费是直接相关的，如果一个国家的烟草消费下降，那么在  20  年以后，你将会看到肺癌的发病率下降。无论是欧美还是在亚洲国家，我们都看到了同样的趋势，这个是非常明确的。最好的例子就是美国，因为高关税导致烟草消费下降了差不多二十多年，美国肺癌的发病率也是在逐年下降，尤其是男性肺癌发病率下降的更明显。

肺癌在美国已经不是男性患者的头号杀手，前列腺变成了美国男性的主要问题。奇怪的是，美国的女性肺癌发病率提高了，原因是女性抽烟的比例在提高。因此，我觉得要早诊早治最关键的是如何去控制烟草。除了二手烟、PM2.5 粉尘的影响，烟草是我国的主要的问题。目前为止，我们中国成年男性的吸烟率是50%，如果能够将这部分比例降低的话，将会是一个重大的进步。另外，我要提醒大家的是电子烟，大家不要以为电子烟是安全的烟草，实际上它的危害更大。因为它没有焦油，主要是尼古丁。

说到早期筛查，目前因为我们做了很多CT，所以发现了很多小结节，但是这些小结节是否需要外科干预？ 其实是一个非常值得大家关注的问题。我们对早筛的人群是有限制的，主张高危人群，也就是抽烟人群。如果你有超过20年的烟龄，那我建议你每年进行筛查，我们无法做到让患者戒烟，所以我们一直提的是控烟，就需要每年参加肺癌的早筛。除了吸烟人群外，从事粉尘操作的高危人群如矿工等，同样需要早筛。如果不抽烟，我们建议60岁以后才做一次肺癌的胸部CT，并不建议全人口的CT筛查，其实是浪费资源的。因此，毫无疑问控烟是我们提高早诊早治的一个关键手段。

梅斯医学：  近些年，肺癌靶向治疗领域取得许多进展。那么，可以请您谈一下肺癌靶向治疗未来的研究方向是什么呢？

近些年，在晚期肺癌治疗领域，我们已经有了比较好的突破，即使这种突破是有限的。靶向治疗是我们在肺癌领域一个比较明显的突破性的进展。以前，我们治疗肺癌主要是手术、放疗以及化疗，现在我们多了靶向治疗的手段。靶向治疗的优点，第一是肿瘤的有效率很高，吃药以后肿块很快会缩小；第二是不良反应相对来讲比化疗小很多。但是靶向治疗也存在缺点，靶向治疗不像化疗对所有的人群都有效，只有你诊断了肺癌晚期，才需要打化疗。靶向治疗只针对有驱动基因的人群，也就是说必须有“靶”才能采用靶向治疗。  我国靶向治疗的人群是EGFR突变的肺癌患者，因为是不吸烟的人群才有可能突变率是比较高的，因此靶向治疗实际上还是针对那些不吸烟的人群。  吸烟的人群，肺癌是烟草造成的；不吸烟得肺癌则是因为基因发生了改变。另外，还有一个靶向治疗的问题就是靶向治疗耐药，因此靶向治疗不是一个根治性的治疗，这一点大家要理解。

因此，多了靶向治疗并不等于它取代了我们的常规治疗，很多患者靶向治疗耐药以后还得继续接受化学治疗。但是，也有一部分患者通过靶向治疗后生存期得到了进一步的延长。靶向治疗面临的问题是如何去克服这些缺点，所以未来的研究方向重点就是克服耐药或者延缓耐药。靶向治疗是有一定的靶向人群，现在已知的大概有50%的肺癌，尤其是肺腺癌，可以进行靶向治疗；另外一个方向就是研究剩下的50%能不能找到靶点，因为找到靶点就意味着找到了治疗手段。所因此，未来的研究方向就是克服靶向治疗的两个重要的缺点，一是如何针对更多的人群；二是克服耐药，这也是我们未来靶向研究的两个重要的研究方向。

梅斯医学：目前，免疫治疗已成为晚期肺癌的标准治疗手段之一，可以请您简单介绍一下肺癌免疫治疗的现状是什么样的吗？

晚期肺癌治疗，除了靶向治疗以外我们又多了第五个治疗手段，也就是免疫治疗。免疫治疗实际上是通过提高机体的免疫功能去杀伤肿瘤，其原理是基于我们免疫检查点问题的发现。  我们机体内的一些免疫检查点，能够避免免疫功能过强导致发生自身免疫性疾病，肿瘤利用这一点披上了检查点的“外衣”，使我们的免疫系统无法识别从而产生了肿瘤。如果我们把这层外衣去掉，机体就会识别出来而把肿瘤细胞杀伤。因此，肺癌免疫治疗的标准一线治疗就是免疫检查点的治疗，使机体能够识别出肿瘤，从而杀灭肿瘤，这是免疫治疗的一个手段。目前，免疫治疗已经成为晚期非小细胞肺癌治疗的一个标准，但是免疫治疗单用作用是很有限的，需要联合常规的化疗。免疫治疗有一个好处，就是它对那些驱动基因阳性的患者，也就是说可以接受靶向治疗的患者的疗效反而没有野生型的患者疗效好。所以治疗肺癌很重要的一点就是患者是否抽烟，如果抽烟，那免疫治疗加化很可能是标准治疗，如果不抽烟，可能就先通过靶向治疗，等耐药以后再来接受化疗，所以现在我们的治疗慢慢就分成了以上的两个方向。对于小细胞肺癌，化疗加免疫治疗也是一个标准的治疗，所以整个肺癌基本上就是化疗联合免疫治疗，但是晚期的小细胞肺癌是没有靶向治疗可以用的。简单来讲，如果有驱动基因，就可以使用靶向治疗，如果没有效果后再用化疗；如果没有驱动基因，那就是化疗加免疫治疗成为标准治疗。此外，免疫治疗下一步的发展便是在早期肺癌上的应用，目前越来越多的免疫治疗走向了跟手术联合，跟放疗联合。最明显的就是在  III  期的肺癌放疗以后，加上免疫治疗，生存期得到明显的提高，这个也获得了适应症的批准。现在大家在研究的是，到底是在手术前还是手术后使用免疫治疗？是否可以使手术复发的患者减少，提高生存率。

目前，肺癌的免疫治疗从晚期逐渐走向了局部晚期和早期，这是免疫治疗的发展趋势。也就是说，局晚期或晚期患者可以采用免疫治疗，以及手术前和手术后是否也可以使用免疫治疗。但是，免疫治疗同样也会存在耐药的可能性，部分患者在接受免疫治疗后存在肿瘤的再次进展，这也是未来需要研究的一个方向。还有一个方向就是化疗加上免疫治疗，真正获益的人群并不是百分之百。目前，50%-60%的患者加上化疗和免疫治疗以后肿瘤会缩小，患者会有缓解期，但是还有40%左右的患者免疫治疗仍然还是没有效，所以如何把这部分患者的治疗方法找出来，这也是我们目前正在研究的内容之一。

梅斯医学：克服靶向治疗耐药，我们的策略是什么？

上面提到，靶向治疗面临的主要困难就是它早晚会产生耐药，所以如何去克服靶向耐药，是我们目前在靶向治疗方向研究的主要内容。我们研究的方向可以从几个方面来进行说明：  

我们最早的研究内容是等肿瘤耐药以后进行活检，观察耐药以后发生了哪些变化，结果发现肿瘤产生了二次突变，使靶向药物失效，所以耐药后进行活检再进行基因检测是目前我们的一个治疗策略。实际上，我们发现大约有50%的患者还是有好的方法去克服耐药，这是目前大家比较关心的四代药的出现，便是因为我们发现有其他的突变；  

第二个问题就是我们在耐药前、治疗前去做活检进行研究，发现有一些线索表明肿瘤除了突变以外，它可能还有合并突变，这种合并突变实际上也会影响靶向治疗的疗效。   如果我们有办法解决这些合并突变的问题，那么患者的生存期是可以进一步延长的，这是我们目前正在研究的一部分；  

那么，我们下一步将要研究的是什么呢？肿瘤接受靶向药以后，大概有10-15个月甚至20多个月肿瘤大小不发生变化，在这段时间里肿瘤发生了什么？这是我们未来要关注的，就是我们所谓的药物耐细胞。如果在这段时间让肿瘤细胞完全消失掉，那么耐药的机会就不再存在了。因此，可以看到我们克服靶向耐药实际上研究最多的是耐药后的重新再活检，这是我们研究策略最多的。目前，也已经有一些新的策略，包括四代药，合并了其它的如C-MET基因扩增、ERK融合后，就可以用两种靶向药联合来解决问题。目前，我们正在研究的主要是在治疗前合并共存突变的这些患者，我们应该如何去治疗？将来我们会研究肿瘤在治疗的中间，耐受细胞发生了什么情况。  

以上是我们目前的三个策略。我们的目的是让患者通过靶向治疗能够根治肿瘤，如果不能根治的话，也希望通过治疗使靶向耐药的时间延缓，提高患者的生存率。  

审核 | 张力    教授  

编辑 | 尚晓娟  

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