「肿瘤·对话」张曦教授：淋巴瘤的诊疗现状及其免疫治疗和新药的研究进展！

前言

淋巴瘤，是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤。淋巴瘤分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，根据类型不同，治疗方案的选择大有讲究。那么，淋巴瘤领域免疫治疗有哪些重要的进展？国内的造血干细胞移植的现状是什么样的？梅斯医学特邀陆军军医大学第二附属医院张曦教授进行相关话题的分享!

梅斯医学： 今年的第二十五届全国临床肿瘤学大会上，您有一篇题为淋巴瘤免疫治疗的报告，请您给我们介绍一下这项报告的重点主要是什么？

今年的全国临床肿瘤学大会上，应主办方的邀请，我做了一个淋巴瘤免疫治疗的一个汇报，主要回顾了淋巴瘤在免疫治疗领域的进展、可及性药物的治疗态势等。主要包含两个方面：一是攻击型药物，例如单抗、双抗以及ADC药物等；二是进行辅助免疫增强的药物，如来那度胺、PD-1等；三是细胞免疫治疗，比如CAR-T、CAR-NK等。我们回顾了分析了这类药物在淋巴瘤免疫治疗中不同淋巴瘤亚型里的地位和作用，有助于大家了解淋巴瘤免疫治疗领域的最新进展。

梅斯医学：近些年肿瘤免疫治疗被寄予厚望，可以请您盘点一下淋巴瘤领域免疫治疗有哪些重要的进展？

近些年，恶性淋巴瘤领域免疫治疗的进展主要有三个方面：

一是抗体类药物取得到了很大的进步。

从CD20单抗（美罗华）开始，它揭开了抗体类药物的序幕。现在大家都知道的佳罗华-人源化的CD20单抗也已经上市，它的效果比原来的美罗华更好，免疫原性更低，目前已经有一线的滤泡淋巴瘤的适应症。同时，双抗类的药物也不断涌现，例如CD3、CD20双抗，它对于复发难治的弥漫大B淋巴瘤有非常好的效果。ADC药物现在是一种“明星”药物，比如维布妥昔用于难治复发何杰金淋巴瘤，Pola用于初治弥漫大B和难治的B细胞淋巴瘤等都有很好的效果。因此，这些药物的临床应用，为我们以前以化疗为基础的淋巴瘤的治疗带来了新的、革命性的效果。同时，也有一些药物已经逐渐的推广到我们的一线治疗里。这类药物在临床上的应用也得到了我们医生和患者的肯定，相信以后对于淋巴瘤的整体治疗会有一个很大的提升；

第二类药物是包括CAR T在内的一些细胞治疗的产品。

 现在我们中国有两种产品化CD19的CAR-T，属于细胞药物，还有更多靶点的细胞药物正在临床研究等待获批，这类药物改变了淋巴瘤的治疗现状，例如CD19 CAR T细胞能够极大的改善复发难治的、多线化疗后效果不好的弥漫大B细胞淋巴瘤的患者的生存现状。最近，英格兰杂志也给出了复星凯特的CAR T细胞的5年的总的生存率和无病生存，大概有40%的患者能够得到长期的无病生存，这在以前是大家不敢想象的。可以预测，中国和美国作为目前国际上两个最大的拥有CAR T细胞研发产线的国家，以后新的细胞药物将会层出不穷。最近值得期待的是BCMA的CAR T细胞，由中国企业在向成药方面推进。总体来讲，细胞治疗方面在逐渐的壮大，目前只是冰山一角，以后可能会越来越多；

第三类药物就是配合这些攻击型的具有免疫增强、免疫调节作用的药物。

它可以辅助增加化疗以及攻击性药物的治疗效果。我们现在常用的来那度胺，作为弥漫大B淋巴瘤的诱导方案，比如R-CHOP相比，R2-CHOP显著改善患者PFS，在老年患者的维持治疗中来那度胺也发挥了显著提高患者PFS的作用。此外，也来那度胺可以作为复发难治淋巴瘤的配伍治疗，例如人源化的CD19单抗Tafa，它和来那度胺的联合治疗较之其它药物组合，在复发难治的弥漫大B细胞的应用上都显示出了生存的优越性。实施自体移植的淋巴瘤患者，移植以后为了防止复发，用长时间的来那度胺做维持，有临床证据证明两年的维持是有效的。因此，这样一类的药物在临床应用上比较广泛。

可以说，新药的出现给淋巴瘤的治疗带来了改革，它们的出现以及联合运用，将开启淋巴瘤治疗的新的篇章。

梅斯医学：现阶段中国淋巴瘤的诊疗现状是什么样的？面临的挑战主要有哪些？

前段时间，中国淋巴瘤协作组在马军和朱军教授的领导下，做了一项调查：目前为止，我国每年淋巴瘤新增患者大约有10万例左右，其中非霍奇金淋巴瘤约9万例，霍奇金淋巴瘤约1万例。我国淋巴瘤的治疗态势，有两个方面需要我们继续努力：

一是规范化治疗的落地程度需要更加完善。 

我国不同地区之间的中心医院、大医院、教学医院和区县基层医院在淋巴瘤的诊治能力方面有很大差异，需要缩小这种差别来提升整体淋巴瘤的规范化治疗的能力。淋巴瘤规范化治疗的落地情况不足，会制约我国对淋巴瘤整体的治愈效果。目前，欧美国家非霍奇金淋巴瘤的整体的治愈效果可以达到60~70%，这在我国的高水平医院是可以达到的，但在我们基层医院就要落后20~30个百分点。如何弥补这种规范化治疗带来的治疗效果的差异，这是现在我们目前要做的事情。因此，CSCO淋巴瘤专业委员会、中华医学会、中国医师协会、中国抗癌协会等都有相应的淋巴瘤专业委员会，大家共同努力制定相关举措，力图做好规范化诊疗治，提升整体淋巴瘤的基础治疗水准；

二是新药的可及性较低。 

因为新药往往都比较昂贵，不是每个患者都能用得起，所以如何结合新药做好我国淋巴瘤合适的治疗方案，这是我们需要讨论的。因此，我们要在有条件的患者使用新药的同时，积极探索针对中国患者即经济又有效的治疗方案。这也是给我们中国的淋巴瘤工作者以及医务工作人员提出的一个新的、更高的要求。

这两点我们都在尽力的去弥补，有很多临床研究也正在进行。我相信大家联合起来，通过开展多中心的临床研究，在中国专家共识、指南的拟定、发行和推广下，有效的解决这两方面的问题，缩短或持平与国际上发达国家淋巴瘤诊治水平之间的距离。

梅斯医学：随着新药的不断涌现，淋巴瘤诊疗飞速发展，可以请您谈一下新药在淋巴瘤诊疗领域的应用主要体现在哪些方面？

新药在淋巴瘤领域的应用主要有两个方面：首先我们考虑更多的是复发难治的淋巴瘤，在常规治疗效果不好或出现复发的时候，考虑用新药进行更换；  

第二，既然这些新药能够在复发难治的病例上发挥效果，那么在一线或者前线的治疗推进的时候应该有更多的用武之地。   对于有效方案的一线推广或推进，实际上也需要我们做更多的尝试，甚至是启动新的临床研究来做相应的探索。这就涉及到新方案的组合，例如新的方法、疗程等。这就引发了一个新的希望，以后是否会被无化疗时代替代？最近B细胞淋巴瘤治疗上已经提出无化疗的方案，例如用CD20单抗加上BDK抑制剂，再加上一个免疫调节剂来那度胺等，临床效果是不错的，这都是一个创新性的探索。我认为在淋巴瘤领域，新药的出现，无化疗方案还是有希望在一些淋巴瘤的病种里得到实现的，我们期待一些新方案的推出，也愿意去尝试和进行实践。  

梅斯医学：造血干细胞移植在淋巴瘤治疗中的地位非常重要，您认为国内的造血干细胞移植的现状是什么样的？

我认为在中国，造血干细胞移植在淋巴瘤中的地位是非常重要的。弥漫大B细胞淋巴瘤领域， 美国NCCN指南虽然已经把自体移植移出了一线治疗的领域，但是毕竟每个国家的国情不同，在中国我认为各个领域仍然要考虑自体造血干细胞移植的有效地位。  

第一，从横向来比较来看，我国的自体造血干细胞移植普及程度较低。   

根据最近的自体造血干细胞移植工作组的统计，我国每年大概完成5330例，但是欧洲和北美每年大概完成2万例，欧洲是49,000多例，但他们的人口基数比中国少很多。并且，这些国家新药的可及性比中国高得多。与这些国家相比，我国的自体移植占比较低，发展不够完善；  

第二，新药可及性较低，价格昂贵。   

那么自体造血干细胞移植就成为在新药还不能够企及的时候，我们保证治疗效果的一个重要手段。有许多患者可能用不起新药，这时自体干细胞移植就是患者治疗的一个重要手段；  

第三，自体造血干细胞移植技术的成熟，有利于我们基层医院的掌握。   

基层医院在治疗淋巴瘤的时候，可以应用该项技术有机的结合新药，同时与之前的技术做桥接，在预处理里面做改善或在移植后做维持，可以更好的提升我国淋巴瘤的诊疗现状。因此，我认为“自体干细胞移+ X”的方法比较适合中国的国情以及基层单位的应用，有推广的可能性。同时，我个人认为中国造血干细胞移植不能完全按照NCCN指南。在一定时间阶段内，还要努力的往前推动。现在重庆市的基层单位、市级医院、区县医院，它们的血液学科现在要做新技术新业务，第一个能想到的就是自体造血干细胞移植，这是一种非常好的态势我们都会主动去帮扶建立技术。  

那么，在中国如何来进行推广？那就不可能回避现在的新药。现阶段，在新药时代来推进我国自体造血干细胞移植的进展，主要从以下几个方面来考虑：  

一是适应症上，我们力图更加精准。   

以前自体造血干细胞移植的适应症有很多，包括弥漫大B、套细胞、PTCL等都有一线自体移植指针，但现在是有一些争议的，例如弥漫大B在美国NCCN已经退出一线推荐了。目前，中枢神经系统累及的弥漫大B、双打击双表达的高危弥漫大B，还可以考虑把它纳入一线的行列，但需要联合新药提升疗效。因此，适应症里有一些要做精准的修订；  

二是在自体移植环节里，预处理方案如何根据现在的新药进行改良，也是我们现在需要思考的。   

经典预处理方案 + “X”的方法，例如表观遗传学调控药物西达本胺等。这种方法是针对患者的个体化和瘤种的特点，来增加清除残留病的效果，保证整体治疗效果的提升；我们新桥医院针对高危的T细胞淋巴瘤，比如T淋巴母细胞淋巴瘤还创建了双次自体移植技术，用两次预处理成功减低了复发率同时保障了移植的安全性。这个在PTCL里面也是可以一试的，毕竟这种疾病治愈率低，选择异基因移植的移植相关死亡率高，单次自体移植的复发率高，双次自体移植就成功的解决了这个问题，也是做了很好的尝试。  

三是我们要做“自体造血干细胞移植 + X”的这个设计，X用在前面，叫做序冠或桥接，用在后面是叫维持或巩固。   

新药的加入有助于提升整体的治疗效果，尤其是高风险的复发难治淋巴瘤的整体效果。在这个领域里，我们不能只考虑一项技术，应该考虑自体移植技术和现有新药物的组合来共同提升效果；  

四是除了新药以外，也应该和细胞治疗进行有机的结合。   

例如CAR T和自体移植的结合，最近有提出对于双打击双表达，或TP53突变的弥漫大B，平常单做自体移植或单做CAR T细胞治疗效果都不好的患者，现在武汉同济做出来的最新的临床研究表明，两者联合是能够提升效果的。因此，我们也要注意自体移植它本身是一个细胞治疗，可以和现有的新的细胞免疫治疗药物做有机的联合，共同提升那部分非常难治的淋巴瘤的效果。  

我们要融入新时代，做好自体移植与现有治疗的结合。我们的对象主要是疾病而不是方法。与其说去争论哪种方法更好，还不如把这些方法有机的联合起来，让整体淋巴瘤的治疗效果更好，提升患者的生活质量，这个才是最终目的。因此，我们所说的方法实际上是可以改良、联合、协同的，医生一定要有一个观点就是我们的最终目的是治病救人。  

审核 | 张曦    教授  

编辑 | 尚晓娟  

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