【六日评新药】新冠&炎症两手抓！巴瑞替尼背后的JAK抑制剂家族还有哪些待挖掘的“医药金矿”

六日评新药 

剖析当下热门品种，聚焦早期潜在竞品，

挖掘未来黄金赛道

导读

       近日，泽璟制药在clinicaltrials.gov官网上登记一项JAK抑制剂「杰克替尼（Jaktinib）」治疗重症新型冠状病毒感染的II期临床试验。

       兔年伊始，两款口服小分子新冠病毒感染治疗药物同日获批上市（附条件），用于治疗轻中度新型冠状病毒感染的成年患者：1）先声药业开发的首款国产3CL（3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶）抑制剂「先诺特韦片/利托那韦片组合包装」、君实生物研发的RdRp（RNA 依赖性RNA聚合酶）抑制剂「氢溴酸氘瑞米德韦片」，在新冠口服药这张牌桌上，加上此前深陷舆论风波的阿兹夫定，已经有三位国产选手成功上桌，而桌下跃跃试欲的选手则更多。但是除了小分子新冠口服药物，免疫调节剂同样在抗击新冠疫情的过程中发挥着重要作用…

经典免疫调节剂的临床应用

与死神竞速的JAK抑制剂

潜在“药王”接任者

       JAK激酶（Janus kinase）家族如同罗马神话中的“两面神Janus”，拥有激酶结构域和假激酶结构域，目前已发现四种亚型（JAK1、JAK2、JAK3和TYK2），均在多种关键生理过程中起到承上启下的作用。JAK介导的信号通路包含3个关键要素：①细胞表面的细胞因子受体（Cytokine Receptors）;②JAK激酶; ③下游目标蛋白质。

       不同的JAK亚型需要被相对应的配体激活，主要由细胞因子激活。干扰素（IFN）、白介素（IL）家族等细胞因子（Cytokine）“推着”相应受体，进一步靠近“附着”在受体胞内结构域的JAK蛋白（见下图）。被激活（因为酪氨酸残基被磷酸化）的JAK蛋白通过与“带有特殊标记”（具有SH2域）的目标蛋白（经典案例为STAT/信号转导和转录激活因子）进行结合，通过JAK-STAT级联反应或者与PI3K/AKT和MAPK/ERK等其他信号通路“交换消息”，将胞外的细胞因子信号传导至细胞核内，影响细胞的增殖、分化、生存和活化。

       药品开发从来都是玫瑰与荆棘缠绕，2021年JAK抑制剂进入“水逆期”，由于包括JAK抑制剂（2018年，强生愿意支付高达10亿美元的对价，便是因为这款产品）在内的2款药物临床折戟，Theravance宣布裁员75%。同时，XELJANZ®（Tofacitinib）的上市后安全性研究ORAL Surveillance（NCT02092467）中败下阵来，Xeljanz组患有心血管疾病（比如中风）的比例、癌症发病率均高于TNF抑制剂（Enbrel或Humira）的患者死亡人数更多。FDA对于所有治疗关节炎的JAK抑制剂作出严重的黑框警告，欧洲药品监管机构同样采取行动，JAK抑制剂在医疗实践中的顺位被推后（仅在无替代治疗方法的情况下，才应将其用于≥65岁或者患重大心血管疾病、癌症风险增加的患者）。

       不过，【各国监管机构对JAK抑制剂的担忧和限制】从未过多的影响JAK赛道上的高能玩家们，巴瑞替尼（Baricitinib）一度成为新冠药物的搭档，与瑞德西韦联合用于疑似或确诊的COVID-19住院患者（2岁及以上），在抗病毒市场发光发热。去年FDA的第六次批准，使得乌帕替尼（Upadacitinib）成为目前唯一在反应不足与不耐受两种条件下均获得批准的活动性非放射轴性脊柱关节炎（nr-axSpA）治疗药物。

       二代JAK抑制剂的适应症版图不断扩充，且患者人群的用药周期较长，与Humira相似的靶点特征吸引一众冶金者。同样是去年，GSK豪掷19亿美元，买下五易其主的JAK抑制剂（超链接：300万变19亿，国产pre-NDA！闷声发大财的JAK抑制剂了解一下）；武田制药选择就JAK亚型之一TYK2抑制剂达成60亿美元的合作（超链接：首款Tyk抑制剂上市申请获受理，氘代改造策略是专利提款机还是老虎机？）。

       从信号通路的作用机制上来看，第一代泛JAK抑制剂的“水逆”属于情理之中，但是基础研究的每一次重要突破，都会给药品研发注入新的动力，最近才获得的全长JAK1结构（与细胞因子受体的细胞内结构域复合）对于这条赛道就是一个很积极的信号。

扼住新冠病程的关键节点

       去年，世界卫生组织（WHO）更新COVID-19（新型冠状病毒肺炎）药物治疗指南，推荐巴瑞替尼、IL-6受体阻断剂（如托珠单抗）用于新冠感染重症患者救治，那么JAK抑制剂究竟在这类疾病中扮演着什么角色？

DOI: 10.1056/NEJMra2026131（仅用于科普用途）

       人体具有固有免疫系统和适应性免疫系统（就像小区保安和街道民警），而COVID-19（新型冠状病毒肺炎）对于身体来说属于外来异物，在新型冠状病毒进入身体的初期，首先被固有免疫系统发现（毕竟出警需要先去派出所报案），COVID-19并不容易对付，保安“树突状细胞、巨噬细胞”无法自行解决，于是分泌初级细胞因子（I型和III型IFN、IL-1β、IL-18、TNF-α和IL-6等），此时细胞因子发挥其正常的生理功能（限制病毒复制和扩散），在淋巴器官（派出所）的T淋巴和B淋巴细胞意识到事态严峻，启动下游免疫应答。

       随后，初级细胞因子募集和活化CD8+T细胞、NK细胞和Th2细胞等免疫细胞，分泌次级细胞因子（IFN-γ、IL-10和IL-5等），以消除病毒和病毒感染细胞，抑制炎症。但是，这一生理过程【当外来异物过于强大，第一批被激活的免疫细胞会通过分泌大量促炎因子，激活和招募其它免疫细胞，通常过剩的细胞因子会被负性调节因子调控】存在阈值。

（超链接：【前沿追踪】常驻“热搜”的 IL-2：是绝命毒师还是药企摇钱树？）

       当分泌的促炎因子突破某个阈值（业界对此暂时未达成共识）会引发过度炎症，最终形成不可控的细胞因子风暴（见上图），这是轻症向重症和危重症转换的一个关键节点，部分COVID-19病例的死因就是病毒诱发的细胞因子风暴（Cytokine Storm）所导致的脏器受损。

       大量临床证据表明，地塞米松的基础上增加【巴瑞替尼或托珠单抗】的临床获益超过潜在风险。RECOVERY研究中，巴瑞替尼+地塞米松与住院Covid-19患者（低氧血症和全身炎症征象）的生存获益有关，ACTT-29研究的试验数据同样验证了巴瑞替尼的总体安全性和临床获益的潜力。权威治疗指南也推荐，对于需要机械通气或ECMO的患者，应尽快启动【地塞米松+巴瑞替尼or托珠单抗】治疗方案。COV-BARRIER扩展研究显示，与安慰剂相比，接受巴瑞替尼的患者中，死亡率明显降低（28天相对降低46%，60天相对降低44%）。

小贴士

关于细胞因子风暴（Cytokine Storm）的定义并未完全达成共识，目前明确的标准为：当细胞因子引起的免疫应答所带来的机体损伤超过免疫应答自身的临床获益，就必须采取治疗措施。细胞因子风暴（Cytokine Storm）也不是新型冠状病毒肺炎特有的不良反应，但是不同疾病引起的这一症状的具体原因并不相同。

黄金细分赛道

       JAK抑制剂可选择性抑制JAK激酶，阻断JAK/STAT信号通路（由细胞因子刺激，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多关键生物学过程），因此是自体免疫疾病领域的明星靶点之一，适应症覆盖骨髓纤维化、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、移植物抗宿主病、斑秃、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、强直性脊柱炎等多种疾病。

       其中，被誉为“全球三大皮肤病难题”的白癜风（Vitiligo）也是一条值得关注的细分赛道。这种获得性、特发性自免疾病的特点是皮肤和/或毛发脱色，在任何年龄都有可能发病（多发于青少年），全球不同地区的患病率在0.5~4%之间。

       除去在新英格兰杂志发表的III期临床研究的Ruxolitinib软膏，被开发用于治疗血液恶性肿瘤的SYK/JAK抑制剂0.37% Cerdulatinib凝胶（PRT062070）正在进行一项研究（NCT04103060）用来评估在成年白癜风患者中的安全性和耐受性；口服TYK2/JAK1抑制剂Brepocitinib（PF-06700841）也正在进行相关研究（NCT03715829），以比较Ritlecitinib和Brepocitinib联合/不联合光疗治疗白癜风效果。

细分赛道概览

一些思考

       2021年，托法替布、芦可替尼、巴瑞替尼在中国公立医疗机构（公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院）终端销售额合计突破7亿元，其中巴瑞替尼的2022年上半年销售额已超过去年全年，国内市场增速较快。

       由于获批上市时间较晚，国内JAK抑制剂的整体市场规模目前处于起步阶段，未来将持续快速增长。根据权威机构预测，2024年和2030年时的市场规模将分别达到100亿、481亿元人民币，2019~2024年的复合增长率有望突破90.0%。

       但是，监管机构对“严重心脏相关事件、癌症、血栓和死亡风险增加”发出警告，以及多次对JAK抑制剂类药物作出审查延迟决定也引起业内对JAK抑制剂的潜在风险的重视。未来的JAK抑制剂研发仍面临挑战，如何对JAK抑制剂安全性和耐药性问题进行破局，是业内需要亟需面临的挑战。

参考文献——向上滑动阅览

1. David C Fajgenbaum, Carl H June.Cytokine Storm[J]. N Engl J Med. 2020 Dec 3;383(23): 2255-2273.

2. National Institutes of Health. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines. https://covid19treatmentguidelines.nih.gov/.

3. Kalil AC, Patterson TF, Mehta AK, et al. Baricitinib plus remdesivir for hospitalized adults with COVID-19. N Engl J Med 2021;384:795-807.

4. Philips RL,Wang Y, et al. The JAK-STAT pathway at 30: Much learned, much more to do[J]. Cell. 2022 Oct 13;185(21):3857-3876.

5. https://njardarson.lab.arizona.edu/sites/njardarson.lab.arizona.edu/files/Top%20200%20Small%20Molecules%202021V3.pdf