RET基因融合的靶向治疗药物

RET原癌基因最早发现于1985年并命名，是一种正常发育过程中所需的受体酪氨酸激酶（RTK）。现有文献已证实RET原癌基因与多种恶性肿瘤的发生密切相关，其导致癌变的主要原因是基因的突变和融合。

RET原癌基因发生融合后可导致自我磷酸化及信号转导功能增强，使得RET基因逃脱被调控，引起激酶活化，最终导致肿瘤发生，RET基因融合现象多发生于NSCLC、甲状腺癌等恶性肿瘤中。

RET是NSCLC的新兴靶点基因，其在正常人的肺组织内的表达极低，当发生肺恶性肿瘤后，尤其是在NSCLC发生时，RET基因可能会发生融合，在肿瘤组织中呈现高表达，参与NSCLC的发生、发展。Tan等对来自中国南部的631例早中期NSCLC患者进行RET基因检测，结果显示16例患者RET基因呈阳性，阳性率为2.5%。潘放和任庆兰以410例肺癌患者为研究对象，分析酪氨酸激酶ALK、ROS1、RET融合与其临床特征的关系，结果显示上述3种基因在肺癌中的表达相互排斥。另有研究表明NSCLC患者中RET基因融合一般聚集在年龄偏低、非吸烟的腺癌患者中。

上述研究表明RET基因融合的发生与NSCLC的发生、发展关系密切，其发生率受年龄、是否吸烟、组织类型等因素影响，且与其他基因相斥。提示在对NSCLC患者进行基因检测时，即使患者ALK、ROS1、EGFR等基因均显阴性，也可行靶向治疗。RET基因融合可能成为NSCLC患者行靶向治疗的新靶点。

BLU-667（普拉替尼）是一种新型的RET抑制剂，因具有对RET较高选择性，且在疗效和不良反应方面均有显著改善，被用于各种实体瘤的治疗（如RET融合阳性甲状腺髓样癌、RET融合阳性甲状腺癌），其在2020年9月4日被美国食品药品管理局（FDA）加速批准用于治疗RET融合的NSCLC患者。

BLU-667（普拉替尼）对多种RET基因融合类型（KIF5B-RET、CCDC6-RET、RET V804E/L/M等）具有较高的敏感性，通过抑制上述靶点发挥抑制肿瘤生长的作用，且没有显著的脱靶毒性。Schubert等通过对KIF5B-RET融合的（CUTO32和CUTO42）NSCLC细胞系在裸鼠中建立异种移植肿瘤，然后给予BLU-667药物，结果显示BLU-667可有效抑制CUTO42肿瘤的增长，但对CUTO32的影响较小。上述研究显示了BLU-667对RET融合阳性NSCLC患者具有较好的临床疗效，是一种新的、耐受性良好、有前景的RET抑制剂。

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