主题聚焦 || 世界癌症日，我们一起关注遗传性肿瘤综合征！

每年2月4日是“世界癌症日”，由国际抗癌联盟（UICC）和世界卫生组织于2000年联合发起。2022-2024年活动主题为“整合卫生资源，医疗人人共享（close the care gap）”。

早预防、早发现、早诊断和早治疗是降低癌症发病率和死亡率的关键。世界卫生组织（WHO）提出防治癌症的“三个1/3战略”：1/3癌症可预防、1/3癌症可治愈、1/3癌症可控制。从以下问题出发让我们一起来了解“遗传性肿瘤综合征”这类疾病。

1 肿瘤是否具有遗传性?

中国每年新发肿瘤患者约457万例，大部分为散发性，遗传性肿瘤约占5%~10%。遗传性肿瘤综合征（hereditary cancer syndrome）是由于胚系基因突变导致个体具有癌症易感倾向的一类疾病，多为常染色体显性遗传。携带肿瘤易感基因变异会导致遗传性肿瘤综合征，遗传性肿瘤综合征又会产生不同的患癌风险。

2021年中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会组织国内临床一线专家共同制定了《中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识》[1]，主要涵盖家族遗传性乳腺癌、卵巢癌、胃癌、结直肠癌、甲状腺癌、肾癌和前列腺癌七个部分，遗传性肿瘤在各癌种中所占比例不同。

表1：遗传性肿瘤在各瘤种中的占比

2 遗传性肿瘤致病的分子机制?

大多数遗传性肿瘤是由抑癌基因的突变导致。遗传性肿瘤综合征可能由多种分子机制引起[2]，肿瘤发生的核心机制——“二次打击”假说最早（1971年）是由Knudson通过对儿童视网膜母细胞瘤(RB)发病率分析提出的，认为家族性或者遗传性RB的发生是两次突变的结果，第一次突变发生于生殖细胞，第二次突变发生于出生后的体细胞，这也解释了遗传性肿瘤倾向于早发和多发的现象。此外遗传性肿瘤分子机制是复杂的，表现出外显不全、延迟显性等特点，肿瘤的发生可能甚至需要更多次的打击。

图2.遗传性肿瘤综合征多种分子机制

抑癌基因、癌基因等在细胞生长、周期调控、信号转导、细胞凋亡等发挥重要作用，这些基因的改变是肿瘤发生的遗传基础，构成了个体对肿瘤的遗传易感性。

3 有哪些典型的遗传性肿瘤综合征? 

目前遗传性肿瘤综合征种类数已超过200种。表2[3]中分类列举了46种常见的遗传性肿瘤综合征及其对应的致病基因和染色体位置。

表2：46肿瘤综合征汇总

不同的基因可以导致一种遗传性肿瘤综合征，而一种遗传性肿瘤综合征也可能导致多种癌症患病风险增加。另有研究[4]通过大型人群队列全表型组关联分析（Phenome-wide association study，PheWAS）确定了19种新的基因-表型关联，其中7种与肿瘤的关联：CHEK2与白血病和浆细胞肿瘤、ATM与胃癌和胰腺癌、MUTYH（双等位基因）与肾癌、MSH6与膀胱癌、APC与良性肝/肝内胆管肿瘤，这有助于揭示遗传性肿瘤的临床表型谱和变异解释，并最终促进高危个体早期发现和改善患者的疾病诊断和管理。

4 哪些患者需要检测？如何检测?

《居民常见恶性肿瘤筛查和预防推荐（2022版）》对不同性别不同年龄段定期进行筛查，以达到早发现早治疗的目的。而如果高度怀疑是遗传性肿瘤综合征，即：①2个或2个以上的近亲出现相同或相关联的肿瘤、②发病年龄早（通常小于45岁）、③在一个个体中有多发性原发肿瘤、④双侧肿瘤、⑤患罕见肿瘤（如男性乳腺癌患者）等，建议进行基因检测。

多基因组检测和级联检测的使用可以识别高危个体肿瘤易感基因种系致病变异(PV)，实现对当前癌症的精确治疗、新原发癌症的筛查和预防，对于无症状高危个体考虑转介到适当的专家或中心进行定期随访、监测和必要时的预防性手术[5]。

对于初步诊断明确，考虑单基因靶向检测/家族性检测/已知致病风险的变异/预测性检测，一般采用Sanger法即可，对于临床诊断基本明确但相关致病基因存在多个的一般选择多基因Panel测序进行检测更有效[6]。一项前瞻性、多中心队列研究发现，实体瘤癌症患者中的通用多基因panel检测与基于指南的靶向检测相比，可遗传变异的检测增加；高度种系致病性变异患者中近30%的患者治疗得到改变[7]。

此外，早发是遗传性癌症综合征的特征之一，因此大部分相关研究集中在年轻的癌症患者。最近在未选择的癌症人群中进行多基因组检测的研究发现，相当一部分老年患者的癌症易感基因中也存在种系致病性变异(pv)，对于老年患者中常见的一些肿瘤(如上皮性卵巢癌、胰腺癌、转移性前列腺癌和乳腺癌)，无论年龄如何，均应进行检测以发现潜在的治疗性干预措施[8]。

5 什么是肿瘤遗传咨询？

肿瘤遗传咨询可以帮助确定谁具有遗传性肿瘤综合征的风险，并讨论这些个体的筛查和预防选择。

咨询至少需要：首先收集一些必要的信息，包括详细的以先证者为重点的个人和家族史信息，确定是否存在遗传性癌症综合征的家族史。其次需要基于收集的信息评估患者患癌风险，给出个体化的风险筛查建议。最后，评估是否需要进行基因检测，提供必要的患者教育，包括回答有关癌症风险、基因检测选项、基因检测风险以及益处和局限性的问题。对于遗传性肿瘤女性患者的生育咨询也需要特别关注，要意识到动态咨询的重要性，有些观念可能会随着时间的推移而改变。

参考文献：

1.   中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会.中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识(2021年版) [J]. 中国肿瘤临床, 2021.

2.   Tucker T, Friedman JM. Pathogenesis of hereditary tumors: beyond the "two-hit" hypothesis. Clin Genet. 2002 Nov;62(5):345-57.

3.   Bridge J A ,  Mertens F . Tumour syndromes: introduction.  2013.

4.   Zeng C ,  Bastarache L A ,  Tao R , et al. Association of Pathogenic Variants in Hereditary Cancer Genes With Multiple Diseases[J]. JAMA oncology.  2022(6):8.

5.   Hereditary Cancer Syndromes and Risk Assessment: ACOG COMMITTEE OPINION, Number 793. Obstet Gynecol. 2019 Dec;134(6):e143-e149.

6.   Mighton C, Lerner-Ellis JP. Principles of molecular testing for hereditary cancer. Genes Chromosomes Cancer. 2022 Jun;61(6):356-381.

7.   Samadder N J ,  Riegert-Johnson D ,  Boardman L , et al. Comparison of Universal Genetic Testing vs Guideline-Directed Targeted Testing for Patients With Hereditary Cancer Syndrome.[J]. American Medical Association, 2021(2).

8.   Chavarri-Guerra Y, Slavin TP, Longoria-Lozano O, Weitzel JN. Genetic cancer predisposition syndromes among older adults. J Geriatr Oncol. 2020 Sep;11(7):1054-1060. 

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