【论肿道麻】吸入麻醉与丙泊酚全麻对乳腺肿瘤术后长期生存率的影响

目前关于乳腺肿瘤手术使用吸入全麻或丙泊酚全麻的研究越来越多。在生物标记物相关的研究中，研究者发现乳腺肿瘤术中使用丙泊酚静脉全麻或吸入全麻，患者体内会发生不同的免疫、血管生长和细胞凋亡过程。一项随机对照试验，将乳腺肿瘤手术分为区域阻滞联合丙泊酚镇静与吸入全麻联合阿片类药物镇痛两组，结果并未显示出肿瘤复发的差异。总体来说，目前乳腺肿瘤手术中应用丙泊酚或吸入全麻，与肿瘤复发和长期生存之间的关系尚不清楚。2022年9月，ANESTHESIOLOGY杂志刊登了一篇文章，其作者研究了2013 - 2019年来自瑞典的18674例乳腺肿瘤手术患者数据，对比接受丙泊酚全麻的患者与吸入全麻的患者之间，总生存期的差异。现介绍如下：

回顾性队列研究表明，全麻药物的选择可能与肿瘤术后生存相关。这些回顾性研究发现，其中长期生存差异与化疗的效果相当（约5%）。有两项研究发现，乳腺肿瘤手术，其麻醉药物的选择与长期生存之间存在联系。因此，明确麻醉药物对乳腺肿瘤患者长期生存的影响至关重要。如果没有差异，就不需要从全球占主导地位的挥发性麻醉技术"切换"到丙泊酚静脉麻醉，从而不需要投资基本设备和人员培训。如果麻醉方案之间有差异，也能够在乳腺肿瘤中可以建立具有临床意义的技术差异，这对患者而言将产生至关重要的影响。回顾性研究显示生存率相差5%，意味着全球每年约有8万患者的寿命得到延长。

一项正在进行中的前瞻性随机对照试验最近提供了乳腺肿瘤的早期随访数据，表明丙泊酚和七氟醚组在至少1年随访（中位随访，2.7年）的患者中生存率没有差异。在这段短暂的时间内，其死亡率本身就很低，所以对结果本身也不能随便妄下定论。迄今为止，注册在案的随机对照试验极少。大型回顾性研究为其提供了补充的证据基础。作者对来自瑞典七家医院的数据进行了一项比较大的回顾性研究，探讨乳腺肿瘤术后生存与麻醉药物选择之间关系。然而，回顾性研究本身就有其不足之处，对结果的解释因分析方法而异。因此，本研究作者使用了瑞典国家登记中心的记录，纳入更稳定的人口数据，减少抽样偏倚和选择偏倚。作者期望得到一个低偏倚的人口统计学、麻醉、手术和肿瘤的数据，以分析影响生存的因素。基于对结果的分析，作者提出了保守假设，在乳腺肿瘤手术患者中，与吸入麻醉药相比，丙泊酚全麻与存活率增加5%有关。

材料与方法

这是一项基于瑞典国家围手术期登记处和国家乳腺肿瘤质量登记处数据的队列研究。瑞典围手术期登记处包含各个外科手术的信息，涵盖从术前检查到麻醉后监护室以及出院的整个围手术期过程，包括使用的麻醉药物（覆盖率，93.5%)。瑞典国家乳腺肿瘤质量登记处记录了生存数据以及重要的补充信息(例如肿瘤分期和辅助治疗,覆盖率为99 %)。两个登记处都有前瞻性维护，并有几个内置的数据验证过程。不正确和/或不一致的数据在纳入数据库之前会被返送回记录者手中进行更正。这两个登记处都使用瑞典公民的唯一社会保障号码，并获得政府资助。在伦理批准并取得个人书面知情同意后，作者提取了2013年至2019年间所有乳腺肿瘤患者的相关信息。  

独立/因果变量为全身麻醉维持用药，即丙泊酚或吸入气体(地氟烷、异氟烷或七氟烷)。因变量/控制变量中，年龄、体重指数、ASA分级和麻醉选择与总生存期有关，是混杂因素。根据手术量(每年手术少于100台、100 ~ 500台或大于500台)将医院分为3组，以尽量减少手术量对结果的混杂影响。最后，肿瘤分类(根据转移/淋巴结分期)，新辅助和/或辅助治疗(化疗、放疗、内分泌治疗和/或抗体治疗)，手术类型(全部或部分乳房切除术，伴或不伴腋窝清扫，补充乳房手术)，以及孕激素受体、雌激素受体、抗原KI67，人表皮生长因子受体2都与预后有关，但不一定与麻醉药物的选择有关，因此在倾向得分匹配模型中被作为效应修正因子。

统计学分析

连续变量表示为四分位间距的中位数，分类变量表示为绝对数字和百分比。丙泊酚和吸入麻醉组之间存在标准化的平均差异。

倾向值匹配是在非随机研究中估计因果干预效应时，最小化干预组间选择偏差的一种方法。对治疗组(丙泊酚或吸入维持麻醉)进行倾向性评分匹配。倾向值是以当前基线特征为条件的干预分配概率。样本创建后，可以通过直接比较组间结果来估计治疗效果。

作者创建了两个倾向分值匹配队列。在第一个倾向分值匹配队列中，除体重指数和失血量(由于缺失值比例较高)外，所有人口统计学和临床特征的倾向性评分均在表1和表2中列出，而在第二个倾向分值匹配队列中，仅纳入标准化均数差大于0.1的变量(敏感性分析)。通过逻辑回归模型计算所有个体的倾向得分，然后使用与卡尺尺寸为0.1匹配的1:1最近邻倾向得分。

主要结局是总生存期。所有总生存分析仅包括无信息缺失的患者。总生存期定义为从手术日期到因任何原因死亡或随访结束( 2020年9月15日)，以先发生者为准。排除所有失访的受试者。采用Kaplan - Meier法计算总生存率并进行log - rank检验。此外，使用Cox回归模型估计总体死亡率，以95 % CI表示两组之间的风险比。我们使用基于加权残差的检验来检验所有Cox回归的比例风险假设。

作者首先描述未匹配队列中的总生存期和死亡率。其次，经过1：1的倾向性评分匹配后呈现结果。本研究对缺失数据不进行填补，所有分析都是对有信息的患者进行倾向值匹配。因此，作者排除了变量信息缺失的患者，还改变了卡尺大小(从0.1到0.5)，以观察倾向分值匹配队列研究结果的稳健性。研究的最后，作者探索性地分析了三阴性乳腺肿瘤患者亚组中，接受丙泊酚或吸入麻醉的受试者之间是否存在总体生存和死亡率差异。

所有测试都是双侧， P值小于0.05则认为存在统计学意义。统计分析使用R语言（版本3.6.1），并且使用软件包cobalt，tableone，survival和MatchIt。

表1. 患者临床特征（未匹配队列）

表1. 患者临床特征（未匹配队列）

表2. 患者临床特征（倾向分值匹配队列）

结果

总计纳入23545名受试者。排除重复研究对象( n = 2041)，麻醉编码错误研究对象( n = 2134)，随访时间缺失研究对象( n = 2)，乳腺无肿瘤证据研究对象( n = 226)，原位肿瘤研究对象( n = 370)，原发肿瘤无法评估研究对象( n = 96)，肿瘤分期信息缺失研究对象( n = 2 ，图1)。最终研究人群为18674人。13873例患者用丙泊酚麻醉，4801例使用吸入麻醉。所有患者均未同时给予丙泊酚和吸入麻醉药进行麻醉维持。

图 1. 患者入排流程图。

两组在几个特征上存在差异(表1 )。丙泊酚组年龄较小，平均体重指数较低；ASA分级较低；两组患者肿瘤分期分布不均，其中丙泊酚患者分级普遍较低。三阴肿瘤所占比例在各组间无统计学差异。中位随访时间33个月。

在18674例受试者中，13873例患者（74.3%）接受丙泊酚，4801例（25.7%）接受吸入麻醉药进行全身麻醉维持。接受吸入麻醉的患者年龄较大（67岁VS 65岁），病情较重（ASA分级3-5，888[19.0%]比1742[12.8%]），乳腺肿瘤分期更晚。中位随访时间为33个月（IQR，19至48）。在完整队列中，接受丙泊酚（13489/13873（97.2%））与吸入麻醉（4039/4801（84.1%））风险比=0.80（95%CI 0.70-0.90，P<0.001）。在1:1倾向评分匹配（4658对配对）后，总生存率无统计学差异（丙泊酚4284/4658（92.0%）与吸入麻醉4288/4658（92.1%）风险比=0.98（95%CI 0.85-1.13，P=0.756））。  

在完整队列中，接受丙泊酚（13489/13873（97.2%））与吸入麻醉药物（4039/4801（84.1%））风险比=0.80（95%CI 0.70-0.90，P<0.001）（图1，表2）。在表1中总结的所有变量在倾向评分匹配之后，除了由于缺失数据导致的BMI和失血量之外，丙泊酚和吸入麻醉组之间没有明显的统计学差异（丙泊酚4284/4658（92.0%））和吸入麻醉（4288/4658（92.1%））（P=0.756）（图3），风险比为0.98（95%CI 0.85-1.13）（表3）。

图2. 总生存期（未匹配队列）

表3. 不同麻醉药物下的存活率和死亡率

图3. 总生存期（倾向分值匹配队列）

讨论

本研究收集了9316例患者的数据，再次证实了先前几项回顾性研究的结果。乳腺肿瘤患者在长期生存率方面，使用丙泊酚与吸入麻醉药之间没有统计学差异，也没有临床意义的差异。

临床发现为假设提供理论基础

目前的结果与生物标志物相关的研究结果不一致。这表明：1.与七氟醚相比，丙泊酚对接受乳腺肿瘤手术患者的血管内皮生长因子C和转化生长因子β具有更有利的抑制作用；2.与七氟醚/阿片类麻醉剂相比，使用丙泊酚/椎旁阻滞的乳腺肿瘤手术患者其血液中自然杀伤细胞的活性更高；3.与七氟醚/阿片类药物相比，丙泊酚/椎旁组的肿瘤细胞凋亡更高。此外，转录因子缺氧诱导因子（HIF）可以改善肿瘤细胞对实体肿瘤中缺氧、酸中毒和饥饿的适应性，当暴露于挥发性物质时其表达上调，而暴露于丙泊酚则相反。

随机对照试验中乳腺肿瘤复发率的比较

一项以肿瘤复发为主要结局的2132例乳腺肿瘤患者的随机对照试验，研究了丙泊酚/椎旁阻滞与七氟醚/阿片类药物的不同效应。中位随访时间为36个月，在跨过预定的无效边界后结束随访。两组复发率均为10 %。虽然复发率不同于死亡率，但结果表明麻醉技术的选择并不影响肿瘤复发。此外，本研究比较了两种不同的麻醉组合：( 1 )丙泊酚复合区域阻滞的全身麻醉；( 2 )七氟烷复合阿片类药物的全身麻醉。尽管存在这些差异，目前的结果与本试验的观察结果一致。

其他肿瘤及围手术期因素

不同肿瘤的围手术期因素也可能因手术的复杂程度而不同。与腹腔内器官肿瘤、腹膜后肿瘤、肺肿瘤和脑肿瘤相比，乳腺肿瘤作为一种定位表浅的肿瘤相对容易切除。这可能不仅影响肿瘤操作过程中肿瘤细胞种植的风险，还影响了麻醉持续时间。该假设若是对其他肿瘤同样成立，那么暴露于吸入麻醉药物的时间也会是至关重要的因素。乳腺肿瘤手术时间相对较短，这可能是丙泊酚与吸入麻醉药在乳腺肿瘤中研究结果无差异的原因。但目前现有数据也并不支持麻醉药物选择影响了其他肿瘤手术后的长期生存。例如，在胃肿瘤和肺肿瘤中，都有研究表明丙泊酚和七氟醚的长期生存率没有差异。

丙泊酚在诱导中的作用

所有患者均使用丙泊酚进行麻醉诱导，包括随后使用吸入麻醉药维持麻醉的患者。一项大型观察性研究表明，在非实体肿瘤患者中，丙泊酚剂量的增加与1年死亡率的降低有关，但在实体肿瘤患者中并非如此。丙泊酚剂量在乳腺肿瘤、结直肠肿瘤和肝胆肿瘤中存在显著的影响，尤其是1年死亡率。但仅在结直肠肿瘤或肝胆肿瘤患者中，1年死亡率随着丙泊酚剂量的增加而增加。因此，作者认为在其研究中，丙泊酚对吸入麻醉组的诱导剂量不太可能对吸入麻醉组的生存产生影响。

本研究的优势是肿瘤特征如分期、受体和预后标志物等容易获取。本研究的主要局限性在于，尽管数据是前瞻性收集的，研究仍然是回顾性观察性的，存在未测量或未知协变量残留混杂的风险。例如，患者数据中缺少合并症信息，术后管理信息和其他术中用药信息，这是一个很大的限制。另一个局限性是本研究没有区分不同的吸入麻醉药。七氟醚在瑞典市场占主导地位，但本研究无法说明地氟烷、异氟烷和七氟烷这三种吸入药物之间使用的比例。如果三种吸入麻醉药物对免疫系统的影响不同，这将会具有重大意义。Ⅲ期卵巢肿瘤的回顾性研究发现，与接受地氟烷的患者相比，接受七氟烷的患者有更高的肿瘤复发率。

总结

围术期麻醉策略与肿瘤预后是近年来的热点，越来越多的临床研究尝试从不同角度探究麻醉策略对肿瘤结局的影响，包括不同麻醉方式（全身麻醉、椎管内麻醉、区域阻滞麻醉）以及不同麻醉药物（吸入麻醉与全凭静脉麻醉、利多卡因、氯胺酮、NSAIDs、β-受体阻滞剂、有无阿片类药物）等。到目前为止，仅有有限的证据表明麻醉策略有可能影响大型肿瘤手术后的相关结局，特别是减少术后转移性疾病。这可能是由于药物（例如丙泊酚和利多卡因）的直接抗肿瘤作用；区域麻醉、利多卡因或辅助药物（例如NSAIDs、β-受体阻滞剂）对围术期肾上腺素能-炎症应激反应的调节等。但目前的各项研究尚未形成统一的共识，一些结果甚至是相互矛盾的。例如：生物标记物相关的研究发现乳腺肿瘤术中使用丙泊酚静脉全麻或吸入全麻，患者体内会发生不同的免疫、血管生长和细胞凋亡过程。然而本研究则表明接受丙泊酚全身麻醉的乳腺肿瘤患者与接受吸入全麻的患者之间未发现生存差异。目前大部分研究为回顾性研究，可能出现偏倚或数据缺失，因此还需要大样本的前瞻性随机对照研究提供循证医学证据，以改善肿瘤患者长期预后。

编译：罗露，吴星

审校：张军，缪长虹

参考文献：  

Enlund M, Berglund A, Enlund A, Bergkvist L. Volatile versus Propofol General Anesthesia and Long-term Survival after Breast Cancer Surgery: A National Registry Retrospective Cohort Study. Anesthesiology. 2022 Sep 1;137(3):315-326. doi: 10.1097/ALN.0000000000004309. PMID: 35759394.  

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