雾化粘菌素作为重症病房 CR-GNB 引起的医院获得性肺炎的替代策略的作用：一项回顾性队列研究

背景

不良反应，尤其是肾毒性，是静脉粘菌素治疗的重要关注点。替代雾化粘菌素在治疗危重患者由耐碳青霉烯类革兰氏阴性菌 (CR-GNB) 引起的院内肺炎中的作用仍然未知。

方法

这项回顾性研究纳入重症病房 (ICU) 中粘菌素敏感的 CRGNB 引起的院内肺炎患者，这些患者未接受静脉粘菌素治疗。根据替代性雾化粘菌素是否与其他静脉注射抗生素一起使用对患者进行分类。比较原始队列和倾向评分 (PS) 匹配队列中两组的临床反应和死亡率。本研究旨在探讨替代雾化粘菌素治疗CR-GNB所致院内肺炎的临床疗效。还探讨了雾化粘菌素给药策略的影响。

结果

总共有 343 名和 214 名接受和未接受替代雾化粘菌素的患者分别被纳入分析。在 PS 匹配队列中，第 7 天（22.6 对 42.6%，P = 0.001）、第 14 天（27.0 对 42.6%，P = 0.013）和第 28 天（27.8 对 41.7%，p = 0.027) 在雾化粘菌素患者中显著降低。在多变量分析中，雾化粘菌素是与较低的第 14 天临床失败率相关的独立因素（原始队列：调整后的比值比 (aOR) 0.45，95% 置信区间 (CI) 0.30–0.67；PS 匹配队列：aOR 0.48，95%置信区间 0.27–0.87）。在 PS 匹配队列中接受高剂量（> 6 MIU/天）和低剂量（≤ 6 MIU/天）雾化粘菌素的患者之间的临床失败率和死亡率没有差异。

结论

在 ICU 收治的因粘菌素敏感 CRGNB 引起的院内肺炎患者中，替代雾化粘菌素与更好的临床结果相关。

背景

医院获得性肺炎，包括医院获得性肺炎 (HAP) 和呼吸机相关性肺炎 (VAP)，是重症病房 (ICU )发病率和死亡率的主要原因。由耐碳青霉烯类革兰氏阴性菌 (CR-GNB) 引起的医院获得性肺炎由于治疗选择有限且预后不良，在世界范围内受到越来越多的关注。VAP预防策略最近被归类为护理包。这些策略，包括手部卫生、每日镇静中断、程序化脱机评估和半卧位，已被证明可有效降低台湾和其他地区 ICU 的 VAP发生率。 尽管近年来开发了一些针对 CR-GNB 的新型抗生素，但它们在具有不同耐药机制的 GNB 中的活性各不相同。此外，一些新型药物在许多国家都无法获得。对于中度至高度严重的 CR- GNB相关感染，通常推荐联合治疗。然而，最佳组合方案仍然未知。粘菌素对多种 GNB 有效，并且对 CR-鲍曼不动杆菌复合体 (CRAB)、CR-肠杆菌科 (CRE) 和 CR-铜绿假单胞菌(CRPA)具有高敏感性。粘菌素通过破坏外膜的完整性发挥其杀菌作用，导致细胞质内容物泄漏，并中和 GNB 内毒素。过去，一项前后瞻性研究表明，在 2 周内每天气管内给予 160 万国际单位的多糖胺钠，可以显著降低重症患者人群中革兰氏阴性院内支气管肺炎的发生率机械通气。尽管粘菌素越来越多地用于控制院内感染，但静脉内 (IV) 粘菌素的使用经常受到其不良反应的限制，尤其是肾毒性。同时，粘菌素在肺组织中的低渗透性可能导致静脉注射粘菌素的抗菌活性不足。雾化已被证明可以有效地增加肺组织中粘菌素的浓度。由于来自随机临床试验的证据有限，辅助雾化粘菌素的作用在最近的 HAP/VAP指南和 CR-GNB 治疗指南中仍然存在争议。替代策略中的雾化粘菌素，即雾化粘菌素而不静脉注射粘菌素，也偶尔使用，特别是在肾功能受损和担心与静脉粘菌素相关的肾毒性的患者中。然而，关于替代性雾化粘菌素有效性的临床证据更为稀缺。本回顾性研究纳入了 CR-GNB 引起的医院获得性肺炎的危重患者。我们旨在研究替代性雾化粘菌素对这些患者治疗结果的影响。还分析了高剂量和低剂量替代雾化粘菌素之间治疗结果的差异。

讨论

这项回顾性队列研究纳入CR-GNB 引起的 HAP/VAP危重患者，并研究替代雾化粘菌素的临床疗效。在 PS 匹配队列的多变量分析中，我们发现替代雾化粘菌素是与第 14 天临床失败病例较少相关的独立因素。同时，替代性雾化粘菌素与新发透析无关。我们还发现接受高剂量和低剂量替代雾化粘菌素治疗的患者具有相似的治疗结果，包括临床失败率和全因死亡率。粘菌素被广泛用作对抗 CR-GNB 的关键药物之一。不良反应，尤其是肾毒性和在肺组织中的低浓度严重限制了其在 HAP或VAP危重患者中的应用。粘菌素是一种浓度依赖性抗生素，具有抗生素后效应，这使得它特别适合雾化，因为可以预期会有高肺浓度。辅助雾化粘菌素已被证明可以改善 CR-GNB 引起的肺炎患者的临床和微生物学反应。 但由于随机对照试验不充分，辅助雾化粘菌素治疗CR-GNB所致肺炎的作用在最新的治疗指南中仍存在争议。替代性雾化粘菌素是指雾化粘菌素但不同时静脉注射粘菌素。它有时用于肾功能不全患者或担心肾毒性时，尤其是入住 ICU 的患者。与替代雾化粘菌素相关的研究非常有限。一项随机、单盲研究比较了替代性雾化粘菌素与静脉注射粘菌素对多重耐药 GNB 引起的社区获得性肺炎患者的疗效。他们报告说，替代性雾化粘菌素与静脉注射粘菌素具有相当的治疗效果，并且肾毒性风险较低。郭等。对多重耐药鲍曼不动杆菌引起的肺炎患者进行了一项小型回顾性研究(MDRAB) 。他们发现，与接受非粘菌素抗生素的匹配对照相比，替代性雾化粘菌素与 MDRAB 根除显著相关。在这项回顾性队列研究中，我们纳入了 500 多位由 CR-GNB 引起的 HAP/VAP患者，并创建包含 115 对患者的 PS 匹配队列。我们发现，与未使用替代雾化粘菌素的患者相比，接受替代雾化粘菌素的患者临床失败率较低，尽管两组患者的死亡率相当。我们还报告了类似的新发透析发生率，这再次证明雾化粘菌素的肾毒性风险较低。雾化粘菌素的最佳每日剂量和治疗持续时间仍不清楚。在以前的研究中，雾化粘菌素的平均每日剂量范围为 1.25 至 15 MIU，平均治疗持续时间为7至17.5天。由于担心吸入抗生素在肺组织中的分布不均匀以及受影响的肺叶中可能存在低药物沉积，我们推测肺炎患者可能从更高剂量的雾化抗生素中获益更多。然而，迄今为止，还没有关于雾化粘菌素不同给药策略之间的治疗结果的直接比较。据我们所知，这是第一项评估雾化粘菌素剂量对肺炎治疗结果影响的研究。可能由于高剂量组合并症和器官功能障碍更多，在原始队列中，接受高日剂量雾化粘菌素治疗的患者治疗结果更差。在 PS 匹配后，接受高剂量和低剂量治疗的患者的治疗结果相当。有趣的是，我们发现年龄较大、吸烟习惯、慢性肺部疾病、较低的 PF 比率以及同时接受替加环素治疗的患者，使用高剂量替代雾化粘菌素时，临床失败率可能较低。尽管证据仍然薄弱，但我们的研究结果表明，雾化粘菌素的给药策略可能会影响特定人群的院内获得性肺炎患者的治疗结果。这项研究有几个局限性。首先，作为一项回顾性队列研究，人口统计学特征和疾病严重程度存在显著差异。与较晚开始雾化粘菌素相关的生存时间偏差可能高估了其在死亡率方面的益处。然而，我们在调整生存时间偏差以最大限度地减少我们分析中的混杂因素后建立了 PS 匹配队列。其次，在我们登记的患者中，没有雾化粘菌素的标准化方案，包括剂量和持续时间。 然而，它为我们提供了阐明雾化粘菌素剂量对这些危重患者治疗结果的剂量问题的机会。第三，雾化粘菌素是用喷射雾化器进行的，而不是网状雾化器。喷射雾化器可能导致粘菌素的肺沉积降低，并低估雾化粘菌素的临床疗效 。然而，在这项单中心研究中，所有入组病例均按照标准程序使用了喷射雾化器。最后，本研究在专门从事重症医学的三级医疗中心进行，仅纳入由 CR-GNB 引起的 HAP/VAP进行分析。因此，在将我们目前的研究结果应用于非 CR-GNB 病原体的其他临床环境时应谨慎行事。

结论

这项回顾性队列研究纳入由 CR-GNB 引起的 HAP/VAP的危重患者。大多数患者感染了 CRAB。与接受非粘菌素方案治疗的患者相比，接受替代性雾化粘菌素治疗的患者临床失败率较低，死亡率相似。我们还发现接受高剂量和低剂量雾化粘菌素治疗的患者具有可比的治疗结果和肾毒性风险。亚组分析表明，年龄较大、有吸烟习惯、患有慢性肺部疾病和严重程度较高的患者可能从大剂量雾化粘菌素中获益更多。我们的研究结果仅适用于由 CR-GNB（主要是 CRAB）引起的地方性 HAP/VAP的环境。值得进一步的前瞻性研究来阐明替代雾化粘菌素的临床益处。

Feng et al. Annals of Intensive Care (2023) 13:1 https://doi.org/10.1186/s13613-022-01088-4

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