注意！疾病预警信号——梭杆菌属(Fusobacterium)

梭杆菌门(Fusobacteria)是一个小类群的革兰氏阴性细菌，非孢子形成，通常是非运动的，呈锥形杆状。其中，梭杆菌属(Fusobacterium)作为梭杆菌门的重要属，主要存在于人类和其他动物的口腔和结肠。它们是是人类和动物的身体共生菌之一。然而，由于在活动性疾病期间，梭杆菌属相关菌群经常从临床样本中的这些相同组织和其他组织中分离出来，它们比大多数正常的厌氧菌群更具毒性，产生重要的脂多糖(LPS)，内毒素和溶血素等因此它们被视为机会性病原体，具有很强的毒性，会引起各种感染类疾病。

1、物种分类

从 1880 年代和 1890 年代开始，科学家在各种人畜共患和人类样本中注意到梭形杆状物，包括健康和患病的口腔。

梭杆菌属具有多种物种成员，可分为9个系统发育谱系（图2）。新发现和以前已知的物种（F. naviforme除外）被包括在内。

在临床标本中常见的有具核梭杆菌、坏死梭杆菌、微生子梭杆菌、死亡梭杆菌、舟型梭杆菌、拉氏梭杆菌、可变梭杆菌和溃疡梭杆菌。其代表菌种主要是具核梭杆菌（F. nucleatum）和坏死梭杆菌（F. necrophorum）。

致病梭杆菌在生物膜（特别是软组织）中粘附革兰氏阴性和革兰氏阳性菌斑微生物的卓越能力使其成为一种高度侵入性的病原体。

与牙周病、急性坏死性牙龈炎、溃疡性结肠炎和克罗恩病有关。在免疫缺陷中，可引起继发性坏疽和化脓性坏疽过程。对于扁桃体炎，疱疹性口炎，儿童营养不良，免疫缺陷病，可能会发生梭菌病，扁桃体，口腔粘膜的坏死性炎症过程。

图2梭杆菌系统发育树[2]。该树基于基因组中的相应序列或通过FrpoB-seq获得。同一谱系的分支被压缩为不同颜色的谱系名称，并相应地列出属于这些谱系的物种名称。

2、健康人群粪便的相对丰度

根据1000个健康人群的粪便菌群相对丰度数据统计表，约78%健康儿童未检出梭杆菌门和梭杆菌属，约71%和72%的健康成人未检出梭杆菌门和梭杆菌属。健康儿童检出健康人群肠道菌群中检测出的梭杆菌门中的主要属为梭杆菌属。梭杆菌属在健康人群肠道菌群中的相对丰度较低。

表1 90%健康人群的菌种相对丰度

3、临床感染常见菌种及致病机理

梭杆菌属作为人类和动物病原体而被广泛认识和研究。梭杆菌具有与生物膜(特别是软组织)中的革兰阴性和革兰阳性菌斑微生物黏附的特殊能力，这使其成为一种高度侵袭性病原体。梭杆菌属菌株已被确定为身体许多部位的病原体(Weinstock)。

3.1 F. nucleatum（具核梭杆菌）

F. nucleatum是一种粘附性厌氧口腔共生菌，参与牙菌斑的形成，与口腔感染疾病（牙周病、牙龈炎等）、不良妊娠结局（早产、绒毛膜羊膜炎、先兆子痫等）、胃肠道疾病（结直肠癌、炎症性肠病和阑尾炎）和其他多种感染及脓肿有关。

F. nucleatum本身可进一步划分为4个亚种——具核梭菌(nucleatum)、动物(animalis)、文森菌(vincentii，包括梭形菌) 和多形梭菌 (polymorphum)，研究发现，来自来自结直肠癌的梭杆菌分离株涵盖了所有这些亚种。

图3与核梭杆菌相关的疾病[1]

定植与传播——粘附素FadA

F. nucleatum编码几种用于种间相互作用的粘附素，包括Fap2，RadD和aid1。F. nucleatum还与多种哺乳动物细胞结合并侵入，即上皮细胞和内皮细胞、单核细胞、红细胞、成纤维细胞和钙粘蛋白等。粘附和入侵是定植、传播、逃避宿主防御和诱导宿主反应的基本机制。

到目前为止，只有一种黏附素FadA被确定能与宿主细胞结合，并且仍然是从具核梭菌中鉴定出的特征最好的毒力因子。FadA由两个密切相关的物种（F. nucleatum和F. turonticum）独特编码，在大多数其他种类的梭杆菌中不存在。因此，FadA是特异性检测F. nucleatum和F. turonticum的潜在诊断标志物。FadA不仅是一种粘附物，也是一种入侵物，既允许直接侵入宿主细胞，也允许通过松散的细胞-细胞连接进行细胞周围侵袭。

诱导宿主反应

F. nucleatum引起多种宿主反应。F. nucleatum是炎性细胞因子IL-6、IL-8和TNFα的有效刺激剂。F. nucleatum与NK细胞结合可激活与牙周病有关的炎症反应在结直肠癌细胞中，F. nucleatum不仅激活炎症反应，还激活癌基因和Wnt基因表达，所有这些都是肿瘤发生的标志。

3.2 F. necrophorum（坏死梭杆菌）

F. necrophorum具有很强的毒力，可引起儿童和青少年严重的感染，该菌是青壮年扁桃体周围脓肿最常分离到的厌氧菌种。通常可引起牙髓炎，或通过拔牙或口腔的手术、创伤，侵入血流，引起菌血症或败血症。通过误吸进入肺部，引起局限性肺炎、坏死性肺炎或肺脓肿等；还可引起泌尿生殖道及腹腔内的感染。

人感染F. necrophorum通常涉及F. necrophorum subsp. funduliforme亚种。而不是F. necrophorum subsp. Necrophorum，后者是动物中常见的病原体。F. necrophorum严重感染(坏死性杆菌病)最常被视为一种败血症性疾病，继发于既往健康的年轻成人的扁桃体炎，并产生特征性的临床表现，称为心外膜后脓毒症或Lemierre综合征。

白细胞毒素、内毒素、溶血素和血凝素是F. necrophorum的细菌毒力因子。白细胞毒素在人类感染中起一定作用，并可能导致特征性坏死性脓肿，溶血素有助于脓肿的形成，血栓形成是坏死发病机制的早期步骤。坏死梭杆菌的粘附素和菌毛在宿主细胞附着中起关键作用。此外，坏死梭杆菌与一些其他细菌在动物感染中起到协同作用，例如大肠杆菌和α-溶血性链球菌等。

4、引发的疾病

4.1肠道疾病

4.1.1炎症性肠病

已报道了几种梭杆菌菌株与 IBD 相关。然而，大多数 (69%) 与F. nucleatum相关。已在IBD患者的结肠活检中检测到F. nucleatum。从IBD患者发炎组织中分离的 F.nucleatum菌株比正常组织的菌株更具侵入性。IBD已被公认为CRC的危险因素。因此，这两种疾病涉及相同的微生物也就不足为奇了。

4.1.2结直肠癌

对结直肠癌微生物组的基因组分析显示，梭杆菌种类显著富集，特别是与F. nucleatum、F. mortiferum和F. necrophorum最相似的系统类型。研究发现，具核梭杆菌DNA可以在人类结直肠瘤变的一个亚群中检测到，此外结直肠癌组织中梭杆菌核DNA的量与结直肠癌特异性死亡率呈正相关。最近一项研究发现，早期CRC患者粪便中的F. nucleatum显著增加。

在梭杆菌成员中，F. nucleatum是与结直肠癌（CRC）相关的研究最多的物种，它是结直肠癌患者富含的肠道微生物群，并通过多种机制促进癌变，包括通过上调miR-21来增加肿瘤细胞增殖，通过调节E-钙粘蛋白/β-连环蛋白信号传导和诱导Wnt/β-连环蛋白促进致癌作用，通过调节自噬诱导化学耐药性，并保护肿瘤免受免疫细胞攻击.它也可以在梭杆菌相关原发性肿瘤的肝转移中发现。

图4核梭杆菌促进结直肠癌发生的可能机制[1]

4.2 Lemierre 综合征

Lemierre 综合征是一种罕见的上气道感染，伴有危及生命的颈内静脉或颈外静脉继发性脓毒性血栓性静脉炎，通常见于既往健康的年轻人，其特征是菌血症、颈内静脉血栓性静脉炎和继发于急性咽部感染的转移性脓毒性栓子。最常见的病原体是坏死梭杆菌，其次是具核梭杆菌和厌氧菌，例如链球菌、葡萄球菌和肺炎克雷伯菌。致病灶主要起源于咽炎或扁桃体炎。

4.3 其他疾病

F. nucleatum与心血管疾病（CVD）有关。它常在动脉粥样硬化斑块中检测到，也是脑动脉瘤破裂中最常见的牙周病原体之一。在动脉粥样硬化斑块和血管中检测到F.nucleatum的频率与牙周病的严重程度直接相关。

F. nucleatum参与的其他疾病包括类风湿关节炎和阿尔茨海默病。牙周治疗已被证明可改善类风湿关节炎的临床结局。

梭杆菌属是人体罕见菌，但部分致病物种可能会诱发各种感染类疾病，一旦在人体中出现可能是一些疾病的预警信号，请引起注意并及时干预！

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