陈新月教授：乙肝临床治愈复发再治疗效果、转归及预测因素研究

随着慢性乙型肝炎治疗更加精准化、个体化，药物的选择也越来越多。“临床治愈”一直都是慢乙肝治疗的理想终点，目前已有相当一部分患者获得了“临床治愈”。但随之应运而生的问题是，临床治愈后能维持多久，面对不同类型的复发，我们该采取怎样的策略，预测临床复发的因素又有哪些。

在“复杂肝病论坛”中，首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授作“乙肝临床治愈复发再治疗效果、转归及预测因素研究”学术分享，肝胆相照平台将精彩内容整理成文，以飨读者。

研究背景

目前国内外慢性乙型肝炎指南均将“临床治愈（HBsAg清除或转换）”作为最高治疗目标。HBsAg清除可极大地改善预后，可使肝癌发生率降低60倍，并且HBsAg清除者中70%肝脏组织病理学改善。这与防止疾病进展，改善生活质量和延长生存时间这一终极治疗目标一致。但是，关于临床治愈后的持久性、以及复发再治疗成功率及转归如何，目前研究尚少。

（1）Peg-IFN治疗获得HBsAg清除后的持久性

2005-2017年IFN联合NA治疗实现HBsAg清除，伴或不伴HBsAg血清学转换的238例患者，随访时间21-597周，中位时间160周，结果提示：累计复发率9.66%（18例次），实际复发率6.72%（16例）。但当时对复发的定义尚模糊，故提出，HBsAg复阳和（或）HBV DNA复阳[1]。

（2）NA和Peg-IFN治疗获得HBsAg清除后的持久性

研究目的：探索NA、Peg-IFN±NA治疗HBsAg清除后的持久性。1381名患者接受了长达10年单用NA或1年的Peg-IFN联合NA的方案，共55例获得HBsAg清除，中位数随访96周。其中有10例复发，2例重新开始治疗[2]。

（3）经Peg-IFN治疗获得HBsAg清除者复发再治疗效果

一项会议摘要报告显示：21例经Peg-IFN治疗获得HBsAg清除停药后HBsAg复阳（HBsAg均<4IU/ml，HBV DNA均<20IU/ml），经Peg-IFN再治疗17例（81.0%，17/21）获得HBsAg清除，13例（61.9%，13/21）获得HBsAg转换，2例（11.76%，2/17）再次复发[3]。

总体来说，不同治疗方案诱导的HBsAg清除稳定性较好，82%-90%的患者保持了HBsAg清除；复发者再治疗的有效性、转归如何的研究尚少。因此，陈新月教授团队基于前期研究累计获得的复发队列，对复发者的再治疗效果和转归情况进行了系统性、前瞻性的研究[4]。

研究设计及结果

在前期研究基础上，建立回顾前瞻双向性队列。纳入基于Peg-IFNα治疗获得临床治愈但出现复发的患者。

临床治愈定义：停止治疗后随访12周或以上，仍维持病毒学应答（HBV DNA< 20 IU/ml），HBeAg阴性，HBsAg清除（HBsAg<0.05 IU/ml）或转换（Anti-HBs≥10 IU/ml），肝脏生物化学指标正常。

复发定义：获得功能性治愈的患者在停药随访中出现HBsAg和（或）HBV DNA复阳，并且间隔4~12周后复查仍阳性，则确定为复发。

本研究纳入2005-2017年接受Peg-IFN为基础的抗病毒治疗获得功能性治愈的患者238例，至2021年8月，共纳入358例，共有32例出现复发，复发概率8.94%。

研究结果1：HBsAg清除后复发类型多样

32例复发者在停药后18-375周（中位数48周）出现复发，依据首次确认复发时HBsAg与HBV DNA是否复阳进行分类。

Ⅰ型：HBsAg阳性，HBV DNA阴性（18例，56%）；

Ⅱ型：HBsAg和HBV DNA均阳性（7例，22%）；

Ⅲ型：HBsAg阴性，HBV DNA阳性（7例，22%）。

大多数复发患者HBsAg、HBV DNA水平均较低。

研究结果2：部分复发患者存在S区变异或NAs耐药

对复发时或随访期间HBV DNA>1E+3 IU/ml的6例复发者进行相关变异测序及耐药检测，其中3例患者检测到了HBV S区的变异；1例患者存在HBV P区耐药变异。

研究结果3：复发者再治疗情况

根据患者意愿，复发者主要采取以下临床干预措施：

（1）立即开始治疗：共有15例，其中9例应用Peg-IFN单药或联合NAs治疗，8例再治愈；3例应用NAs治疗，均未再治愈（除外3例Ⅲ型复发者）；

（2）先观察，出现病情变化再治疗：17例复发后先观察，8例出现病情变化，其中5例开始再次启动治疗，4例Peg-IFN单药或联合NAs治疗，3例再治愈，1例未获HBsAg清除；1例NAs治疗，HBsAg未清除。

总体复发后再治疗者转归情况

复发后经治疗再次达治愈标准并停药的患者共11例，其中8例随访12-230周仍维持功能性治愈，另外3例再次复发，第二次复发时间依次为治疗终点后33、244和52周。2例基于Peg-IFN治疗后再次获得功能性治愈，目前停药后分别随访12和196周，仍维持功能性治愈；1例应用TDF治疗，HBV DNA阴性，HBsAg仍低水平阳性。

12例复发后未治疗者的转归情况为：6例患者随访42-269周（中位138周）HBsAg和（或）HBV DNA波动在较低水平，未引起肝功能异常及疾病进展；3例HBsAg和（或）HBV DNA有不同程度上升（>3log）；1例HBsAg自发清除，继续随访12周HBV DNA及HBsAg均阴性；2例HBV DNA自发清除，目前分别随访至225和269周HBV DNA及HBsAg均阴性。

研究结果4：复发患者转归情况

2例复发后出现肝功能异常，经再治疗后均复常；3例AFP间断性升高，波动于7.12-9.97ng/ml，未见进行性升高；肝脏超声、FibroScan检查，未见疾病进展及肝硬化、肝癌发生。

研究结果5：复发相关预测因素

（1）复发组与非复发组之间的抗HBs水平：基于本研究的358例临床治愈队列，32例复发者定义为复发组，236例未复发者在治疗结束及停药后48周（根据复发时点中位数为48周）留有临床资料，定义为未复发组。结果提示：1）在停药及停药后，抗HBs水平在复发组均显著低于未复发组（p均<0.001）。2）两组抗HBs水平停药后均降低，其中复发组Anti-HBs水平下降程度更大（0.3897±1.62 vs. 0.1389±0.2844 log10 IU/mL，p=0.032)。

（2）复发组与非复发组之间的抗HBc水平：1）在停药及停药后，抗HBc水平在复发组均低于未复发组（p均<0.05）。2）再次复发的3例患者中有2例在第一次复发时检测了抗HBc水平，均低于检测下限（<2.00 log10 IU/ml）。

抗HBs和抗HBc水平均可作为复发的预测指标，两者联合预测价值更好，AUC可以达到0.833，敏感性和特异性分别为86.67%和90.62%。

（1）抗HBs水平研究：Yip TC等人研究显示抗HBs增加自发HBsAg清除后的持久性，但对NA治疗获得的HBsAg清除持久性不是必须的[5]。Li, M. H等人对HBeAg阴性患者接受IFN-α为基础的治疗后获得HBsAg清除者进行研究，多因素逻辑回归分析显示，巩固治疗<12周（OR 0.061；95%CI，0.008-0.468；P=0.007）及停药时HBsAb水平（OR 0.120；95%CI，0.026-0.548；P=0.006）均是HBsAg复阳的独立预测因素。预测HBsAg持续阴性的HBsAb水平的阈值为62mlU/ml，AUC 0.687（95%Cl,0.577-0.798；P=0.005）[6]。

（2）抗HBc水平研究：Wu Y等人的研究纳入了73例通过基于PEG IFNα治疗获得HBsAg清除的患者，复发组16例，未复发组57例。未复发组的基线和停药时HBcAb水平均显著高于复发组（P=0.023，P<0.001）。多因素分析发现，仅有停药时抗HBc水平与复发独立相关。AUROC分析发现停药时HBcAb水平>2.3386 log10 IU/ml的患者更不易复发[7]。

研究结论

（1）乙肝临床治愈后复发类型多样，除外Ⅲ型复发这一特殊复发类型，I型和Ⅱ型复发总的再治愈率为64.71%（11/17）。Peg-IFN组的再治愈率可达到84.62%（11/13），显著高于NAs组（0%，0/4），差异有统计学意义（p=0.006），但仍应关注再次复发及特殊复发类型的临床现象。

（2）停药终点的Anti-HBs和Anti-HBc水平均可作为复发的预测指标，两者联合预测价值更好，敏感性和特异性可达86.67%和90.62%。

（3）尽管临床治愈后部分患者出现复发，但大多数复发者HBsAg、HBV DNA水平较低，极少引起生化指标异常，12例未治疗者随访42-269周（中位数177周）未见明显疾病进展。32例复发者短期随访内均未见肝硬化、肝癌的发生。

参考文献 上下滑动查看

[1]Wu Y, Liu Y, Lu J, Cao Z, Jin Y, Ma L, et al. Durability of interferon-induced hepatitis b surface antigen seroclearance. Clin Gastroenterol Hepatol. (2020) 18: 514-6.

[2]Lok AS, Zoulim F, Dusheiko G, et al. Durability of Hepatitis B Surface Antigen Loss With Nucleotide Analogue and Peginterferon Therapy in Patients With Chronic Hepatitis B. Hepatol Commun. 2019, 10;4(1):8-20.

[3]Wu FP LRLY. Short-term Peginterferon alpha re-treatment induced a high functional cure rate in patients with hepatitis B surface antigen recurrence after cessation of Peginterferon alpha-based regimens. EASL2021. (2021)

]Lin X, Song A, Lu J, et al. Study on the Retreatment, Outcome, and Potential Predictors of Recurrence in Patients With Recurrence of Hepatitis B After Functional Cure. Front Immunol. 2022, 4;13:879835.

[5]Yip TC, Wong GL, Wong VW, et al. Durability of hepatitis B surface antigen seroclearance in untreated and nucleos(t)ide analogue-treated patients. J Hepatol. 2017 Oct 6:S0168-8278(17)32332-2.

[6]Li MH, Yi W, Zhang L, et al. Predictors of sustained functional cure in hepatitis B envelope antigen-negative patients achieving hepatitis B surface antigen seroclearance with interferon-alpha-based therapy[J]. J Viral Hepat, 2019, 26 Suppl 1: 32-41.

[7]Wu Y , Wang X , Lin X , et al. Quantitative of serum hepatitis B core antibody is a potential predictor of recurrence after interferon-induced hepatitis B surface antigen clearance. J Microbiol Immunol Infect. 2021 Apr;54(2):238-244.

专家简介

陈新月 教授

首都医科大学附属北京佑安医院主任医师，教授，博士生导师，中华医学会肝病分会第五届-第七届全国委员，北京医学会肝病学会主任委员

研究方向为慢性肝炎抗病毒治疗临床及机制，对慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎个体化治疗具有丰富的经验

承担及参加国家、北京市重点课题研究多项，发表核心期刊论文120余篇，SCI收录26篇

任《中华肝脏病杂志》、《中华实验及病毒学杂志》、《临床肝胆病杂志》、《中国肝脏病杂志》 、《传染病信息》、《北京医学》等多种杂志编委

中央及北京市干部保健专家

整理/肝胆相照平台 审校/陈新月教授

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