2023 CASH | 冯四洲教授：全面精细评估，及时规范治疗——血液病粒缺发热患者初始经验性治疗

在血液病诊疗的临床实践中，中性粒细胞缺乏（粒缺）伴发热患者是一组特殊的疾病人群，感染相关死亡率高。充分认识粒缺伴发热患者的相关风险和诊断方法，更好、更合理、更规范地使用抗菌药物，对于降低粒缺伴发热的死亡风险及合理使用抗菌药物，降低耐药菌感染至关重要。

近期召开的“第三届中国血液学科发展大会（2023 CASH）”中，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）冯四洲教授带来了“血液病粒缺发热患者初始经验性治疗合适药物选择”精彩主题汇报，回顾粒缺伴发热流行病学数据，并结合团队探索成果和领域研究热点，梳理临床策略，分享实践经验。

流行病学数据启示：高度重视BSI和肺炎的诊治

血液病患者粒缺伴发热的临床表现非常不典型，感染部位较难明确。研究显示，中国血液病患者中能够明确感染部位者仅50%左右，其中肺部是粒缺伴发热血液病患者最常见的感染部位，其次是上呼吸道、肛周和血流感染（BSI）等。此外，由于造血干细胞移植及大剂量联合化疗可能导致患者严重黏膜损伤，因此BSI也是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）及急性白血病大剂量化疗患者后需要高度重视的问题。

在病原谱方面，结合我国不同地区的流行病学数据发现，我国粒缺伴发热BSI病原谱不同于欧美，致病菌以革兰阴性杆菌为主，占50%以上（图1）。

图1：我国粒缺伴发热BSI病原谱

治疗前必要工作：尽快开始危险分层和耐药评估

临床研究表明，粒缺伴发热患者中铜绿假单胞菌（PA）菌血症、碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌（CRE）菌血症等死亡率相对较高，因此，粒缺伴发热患者的初始经验性抗菌药物治疗不能千篇一律，危险分层是治疗开始前的必要工作，对于后续经验性选择抗菌药物至关重要，经评估确认的高危患者必须住院治疗。

此外，随着抗菌药物耐药问题日趋严重，粒缺伴发热患者在经验性治疗前，耐药危险因素评估也同样重要。包括产超广谱β内酰胺酶（ESBL）或碳青霉烯酶的肠杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等耐药非发酵菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）在内的耐药病原菌定植或感染史尤其要引起警惕。

初始抗生素选择：个体化应用升/降阶梯策略

粒缺伴发热患者在危险分层和耐药危险因素评估后，应尽快使用抗菌药物初始经验性治疗，而不必等待血培养及可疑感染部位微生物学的检查结果。选用经验性抗菌药物的原则是覆盖可迅速引起严重并发症或威胁生命的最常见和毒力较强的病原菌，同时必须考虑本区域、本院及本科室感染的流行病学覆盖耐药菌，直至获得准确的病原学结果。

在临床实践中，可以根据患者有无复杂临床表现、有无耐药菌定植、既往有无耐药菌感染、以及本中心粒缺伴发热是否常由耐药菌引起4个要素，来综合考量患者具体的初始抗生素选择升/降阶梯策略（图2）。

图2：粒缺伴发热初始抗生素选择

虽然碳青霉烯类对革兰阴性菌具有强大的抗菌作用，但需要强调的是并非所有患者都需要应用，临床中仍需要防止碳青霉烯类药物的滥用导致耐药。对于重症感染、严重免疫缺陷等粒缺发热患者，许多研究表明碳青霉烯类药物的疗效优于第3、4代头孢菌素，但对于无复杂临床表现、病情相对较轻、耐药菌感染可能性较小的粒缺发热患者初始治疗建议选择第3、4代头孢菌素或β-内酰胺酶抑制剂复合制剂单药治疗。

此外，在患者的诊疗流程上，对于低危患者，初始治疗可以在门诊/住院接受口服或静脉注射经验性抗菌药物治疗，但高危患者必须住院接受个体化评估（图3）。

图3：粒缺伴发热危险分层及相应治疗策略

其他考量：抗革兰阳性菌药物和感染灶

作为革兰阳性菌的一种，凝固酶阴性葡萄球菌是中性粒细胞缺乏患者中最为常见的血流感染病因，由于该类病原菌致病毒力较弱、很少引起病情迅速恶化，初始治疗加用万古霉素并不能使发热时间缩短或总病死率明显降低，还可能导致不必要的不良反应，因此粒缺伴发热患者的初始经验性治疗通常不加用抗革兰阳性菌类药物。

但在一些特定情形下，初始经验性治疗用药中需要加入抗革兰阳性菌活性的药物（图4）。

图4：粒缺伴发热初始经验性治疗加用抗革兰阳性菌活性药物的指征

同时，粒缺伴发热感染灶的复杂多样，也对临床医生的诊疗也提出了更高的要求。临床仔细查体，早期捕捉相关信号，及时发现感染灶，能够更好地评估和判断患者病情，并根据感染灶指导初始经验性用药，改善患者预后（图5）。

图5：粒缺伴发热患者不同感染灶的经验性治疗

耐药风险评估：耐药菌感染预测模型探索与建立

耐药菌感染的预测因素有助于临床更早期、快速地识别高危耐药菌感染患者，使其从合理的经验性治疗中获益，改善临床结局；同时能够减少低危患者的抗生素过度应用，从而降低抗生素耐药的发生。

2022年9月，冯四洲教授团队在Journal of Infection分析了血液病患者发生PA BSI临床结局，并基于临床因素制定了一个简便易行、可用于预测多重耐药铜绿假单胞菌血流感染（MDR-PA BSI）的模型。

在该研究的多因素分析中，既往使用过碳青霉烯类药物、哌拉西林-他唑巴坦、喹诺酮类药物和抗生素治疗期间发生的BSI是MDR-PA BSI的独立风险因素。该模型将前三个预测因素各赋1分（共3分），抗生素治疗期间发生的BSI赋予4分，得分≥6则为高危组（图6）。研究表明，该模型显示出良好的鉴别和校准能力，对高危组患者的预测特异度高达99%，阳性预测值为86.7%。

图6：多因素分析中的预测因素

当前该预测模型正在国内多个研究中心开展进一步的验证和探索，以完善和优化风险评估能力，更好地指导临床诊疗。

小结

血液病粒缺发热患者初始经验性治疗取得成功的关键在于早期、及时的处理，尤其是对于有复杂临床表现的患者，建议重症患者在1小时内、感染性休克的患者在半小时内接受抗生素治疗。

在抗生素的恰当选择中，应特别注意耐药菌定植和曾经的耐药菌感染的情况，并根据不同的感染部位和病灶特点推测可能的病原菌，依据耐药菌感染预测模型预测可能发生的耐药菌感染。广谱、强效、足量、足疗程抗生素的应用是提高疗效、降低死亡率的关键；必要时应拔出导管、清除病灶也是提高疗效的重要手段。

专家介绍

冯四洲

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）干细胞移植中心副主任

北京协和医学院医学博士，主任医师，二级教授，博士研究生导师

1999.7-2001.7在日本东京大学进行博士后研究

中国药理学会药源性疾病学专业委员会副主任委员、中华医学会血液学分会抗感染学组副组长、中华医学会细菌感染与耐药防治分会委员、中国老年医学学会血液病学分会常委、中国老年医学学会血液病学分会移植感染专业委员会副主任委员、中国研究型医院学会血液病精准诊疗专业委员会副主任委员、中国临床肿瘤学会抗白血病联盟专家委员会常委、中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会常委、海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会常委

天津市中西医结合学会血液病专业委员会副主任委员、天津市中西医结合学会重症医学专业委员会副主任委员、天津市医学会临床输血专业委员会副主任委员、天津市抗癌协会老年肿瘤专业委员会副主任委员

临床血液学杂志编委、生物医学工程与临床杂志编委、 内科急危重症杂志编委、淋巴瘤&白血病杂志编委；发表核心期刊论文及SCI论文150余篇，获省部级科技进步奖5项。

编辑 | yueli

审核 | 冯四洲

排版 | luping

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