刘燕敏教授：肝病患者糖皮质激素类药物治疗现状

“自身免疫性肝病”专栏由肝胆相照®-肝胆病在线公共服务平台主办，佑安肝病感染病专科医疗联盟自身免疫肝病专业委员会闫惠平教授任总编辑，刘燕敏主任、徐斌主任任执行编辑，黄春洋博士、张海萍博士任秘书，撰稿或简评专家以北京佑安医院和佑安医疗联盟自免肝病专委会成员为主。

专栏聚焦自身免疫性肝病领域的国内外最新学术进展，旨在推广普及自身免疫性肝病的诊断治疗经验、介绍国内外学术研究进展，为肝病医生提供一个学术交流、临床借鉴与互相切磋的平台，提高相关疾病诊疗水平。

新春伊始，我们特别邀请首都医科大学附属北京佑安医院闫惠平教授作新春寄语。

主编

新春寄语

在2023兔年新春之际，我谨代表肝胆相照平台自身免疫肝病专栏编辑团队向全体肝胆疾病领域的医务工作者致以满满的谢意和新春祝福！

回首2022年，是极不平常的一年，是我们医务人员辛勤付出和奉献的一年，是承受很大压力和考验的一年！那一个个挺身而出的身影、一幕幕紧张与坚守的场景，还时时浮现在眼前。经历2022年的历练，每个人都了不起！

承蒙各位专家的关注和支持，“自身免疫性肝病”专栏自2021年初上线以来已经举办了二十六期。我们以直播、短文或病例分享等各种形式向大家介绍了自身免疫性肝病相关的临床诊疗经验和体会、病理或免疫指标的特征特点，AIH、PBC、PSC的研究进展以及新冠病毒与自身免疫等热点话题，旨在为我国肝病诊疗水平的提高做些积极贡献。

展望2023年，充满光荣与梦想的新征程已经开始。我们要继续脚踏实地，埋头苦干，在肝胆相照平台和各位同行朋友们支持下把专栏办的更好！在新征程上与大家一道，在实现健康中国梦的铿锵步履中不忘初心，砥砺前行。

闫惠平

2023/1/30

“自身免疫性肝病”专栏第二十七期，我们特别邀请首都医科大学附属北京佑安医院刘燕敏教授对“肝病患者糖皮质激素类药物治疗现状”进行分享，以帮助临床医生拓宽知识面，提高临床思维能力。

糖皮质激素属甾体类化合物，具有广泛的免疫调节作用，是一类临床适应证尤其是相对适应证较广的药物，在多种自身免疫性疾病中可能会长期应用，有一些急性或重症疾病，需冲击治疗或短期应用。但应用糖皮质激素要非常谨慎，正确、合理应用糖皮质激素是提高其疗效、减少不良反应的关键。肝脏疾病是由多种原因造成的，激素的使用可能不尽相同，包括剂量、时间等，通过查阅相关文献和指南并结合本人多年的临床体会，将糖皮质激素类药物在肝病患者中应用情况给大家做一个简单的介绍：

一、自身免疫性肝病

1、自身免疫性肝炎

自身免疫性肝炎（AIH）患者早期诊断和恰当治疗可显著改善生存期和生活质量。血清氨基转移酶和IgG水平升高和/或肝组织学炎症活动的AIH患者应启动泼尼松（龙）联合硫唑嘌呤治疗方案或泼尼松（龙）单药治疗方案。泼尼松（龙）初始剂量为 0.5~1.0 mg·kg -1·d -1，并逐渐减量以诱导生化缓解。联合治疗时可在泼尼松（龙）基础上再加用硫唑嘌呤。儿童AIH患者确诊后即应启动免疫抑制治疗，推荐泼尼松（龙）1.0mg·kg -1·d -1 （最大剂量不超过40 mg/d）和硫唑嘌呤联合治疗方案或泼尼松（龙）单药治疗方案。急性重症AIH患者尽早使用泼尼松（龙）（40~60 mg/d）试验性治疗，治疗1~2周内实验室检查无改善或临床症状恶化者，建议进行肝移植评估。

2、自身免疫性肝病重叠综合征（PBC-AIH重叠综合征，PSC-AIH重叠综合征）

原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）和AIH是独立的自身免疫性肝病，但可在一例患者同时或先后出现，被称为PBC-AIH重叠综合征或PSC-AIH重叠综合征。对有重度界面炎表现的PBC-AIH重叠综合征患者，应使用免疫抑制剂治疗（包括糖皮质激素单药治疗或糖皮质激素联合硫唑嘌呤）。对有中度界面炎的PBC-AIH重叠综合征患者，可使用UDCA联用免疫抑制剂治疗，也可使用UDCA单药初始治疗，应答不佳时再加用免疫抑制剂治疗。对于具有AIH特征的PSC患者，通常需行肝组织学检查，一旦确诊PSC-AIH重叠综合征，即可启动免疫抑制剂治疗。

3、IgG4相关性胆管炎（IgG4-SC） 

IgG4-SC是系统性IgG4相关疾病（IgG4 RD）的胆管表现，是一种自身免疫性硬化性胆管炎，对糖皮质激素治疗反应良好。IgG4-SC患者起始口服糖皮质激素0.6mg·kg -1·d -1 ，2~4 周 ，用于诱导缓解治疗，诱导缓解后应逐渐减量，但需要小剂量维持治疗。糖皮质激素维持治疗3年后，若病情稳定，可考虑减停，长期小剂量维持治疗可减少复发风险，停药后建议定期复查，即使维持3年，临床可见部分患者还可能复发。

二、药物诱导免疫相关肝损伤

1、免疫检查点抑制剂相关性肝损伤

免疫检查点抑制剂（ICIs）相关性肝损伤通常表现为免疫介导性肝损伤。多发生在治疗后6~14周，有时可能会有所延迟，在治疗开始后或结束后数月才出现，需排除其他病因引起肝损伤时才能诊断免疫介导性肝损伤。ESMO免疫治疗的毒性管理指南根据不同程度的转氨酶升高，将肝损伤分为4级。当患者肝损伤达到2级（ALT或AST>3×ULN～<5×ULN）则需暂停使用肿瘤免疫治疗药物。若生物化学指标升高仍维持在2级且持续1～2周以上，在排除其他病因确定为免疫治疗引起时，应使用糖皮质激素治疗，剂量为口服（甲基）泼尼松龙或其他等效药物1.0mg·kg -1·d -1 ,如症状和生物化学指标改善，激素逐渐减量后可重新使用免疫治疗药物。如果情况未见改善甚至出现恶化时，（甲基）泼尼松龙或其他等效药物应将剂量增加至2.0mg·kg -1·d -1，且需永久停止使用免疫治疗药物；如在常规监测中发现患者的ALT或AST升高达到3级或4级标准，需每天进行肝脏生物化学指标、国际标准化比值（INR）和白蛋白的检查，以及时了解病情变化。这类患者应永久停用肿瘤免疫治疗药物，并且使用（甲基）泼尼松龙或其他等效药物治疗，初始剂量为1.0～2.0mg·kg -1·d -1。对于ALT或AST<400U/L而且总胆红素、INR和白蛋白正常的3级患者，可口服泼尼松龙1.0mg·kg -1·d -1；ALT或AST>400U/L或总胆红素或INR升高、白蛋白降低的3级患者和达到4级的患者，可静脉（甲基）泼尼松龙2.0mg·kg -1·d -1。

2、药物超敏反应综合征

药物超敏反应综合征（DIHS）又称伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应（DRESS），是一种少见且可危及生命的药物不良反应，其特征是潜伏期较长，伴皮疹、血液系统异常和内脏损害。内脏损害多迟于皮肤损害，也有部分患者发生在皮损之前。肝脏是最常受累的器官，表现为肝肿大，ALT、AST和ALP升高，可伴脾肿大。早期诊断和停用致敏药物对改善患者的预后至关重要。近年来更多的研究支持早期使用中等剂量糖皮质激素可显著改善临床症状。临床和实验室指标稳定后开始逐渐减量，疗程需适当延长至数周甚至数月以减少疾病的反复。需要注意的是，少部分患者使用糖皮质激素后可能会导致病毒（HHV6或巨细胞病毒）的再激活，进而加重病情。

3、药物性肝损伤伴自身免疫 （AIH样药物性肝损伤）

药物性肝损伤（DILI）临床分型中有一种是免疫特异质性DILI，即药物诱发的自身免疫性损伤，发生缓慢，体内可能出现多种自身抗体，可表现为AIH特点。对于无法鉴别DILI伴自身免疫还是自身免疫性肝炎，肝组织学检查对鉴别DILI和AIH具有重要作用。应立即停用可疑药物，保肝治疗，病情较重者可短期（3~6个月）使用泼尼松（龙）0.5～1.0mg·kg -1·d -1治疗。若停用糖皮质激素后患者肝生化指标再次升高则支持AIH诊断，需进行标准化治疗。 

三、肝内胆汁淤积性肝病

肝内胆汁淤积是指胆汁合成和分泌异常以及肝内外胆管中胆汁流动的机械性或功能性障碍，继而使胆汁成分入血所致的临床症候群。对于伴有胆汁淤积急性淤胆性肝炎、药物性肝损伤及自身免疫性肝炎、肝衰竭早期患者，应用糖皮质激素和其他免疫抑制剂对于部分患者有较好疗效。开始可应用强的松（龙）(30~40mg/d），黄疸明显消退后可逐渐减量。使用一周后黄疸如无下降趋势或上升时应马上停药。

四、重症酒精性肝病

重症酒精性肝炎是酒精性肝炎（AH）的严重类型，可出现如凝血机制障碍、黄疸、 肝性脑病、上消化道出血等肝衰竭或失代偿表现，死亡率高。2017年2月，美国胃肠病学会（AGA）更新了重症酒精性肝炎的治疗方案：AH的严重程度和预后应该采用Maddrey判别函数（MDF=4.6x（PT-正常对照）+TBIL （mg/dl）评估，并基于评估方法制定治疗方案。指南建议MDF＞32，如无糖皮质激素应用的禁忌，可给予甲强龙治疗，但如何制定适当的疗程仍然是一个有争议的话题。糖皮质激素是否应答是影响感染和预后的重要因素，对糖皮质激素应答的患者28d存活率获益更多。糖皮质激素应答者才会有生存获益，而无应答者没有获益。考虑到该病较高的病死率，尽早评估糖皮质激素的应用效果对患者的预后及进一步治疗手段的选择有重要意义。

五、肝衰竭治疗中应用

糖皮质激素在肝衰竭治疗中的应用尚存在不同意见，非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝炎及急性酒精中毒（重症酒精性肝炎）等，可考虑糖皮质激素治疗，治疗中需密切监测，及时评估疗效与并发症。其他原因所致的肝衰竭前期或早期，若病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者，可酌情短期使用。

糖皮质激素在乙型病毒性肝炎肝衰竭中应用存在争议。乙肝肝衰竭的发病机制十分复杂，根据三重打击学说，免疫损伤、缺血缺氧和内毒素血症在肝衰竭发生、发展的过程中起到了重要作用。在肝衰竭前期机体的损伤以免疫损伤为主时，在核苷类药物抗病毒治疗基础上应用糖皮质激素作为免疫抑制剂可以控制病情进一步的发展。然而，在疾病进展至中晚期，机体的损伤以免疫抑制为主，此时应用糖皮质激素可能导致病情加重，甚至出现感染、消化道出血等不良反应。对于乙肝引起肝衰竭糖皮质激素治疗的利弊，不同专家和文献观点存在争议，需要进一步研究。

总之，应用糖皮质激素治疗上述肝病时，应把握好激素治疗时机、适应证、用量、疗程等，特别关注激素不良反应。

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专家简介

刘燕敏 教授

医学博士 主任医师 副教授 硕士研究生导师

首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心二科副主任

中华医学会肝病学分会自身免疫性肝病学组委员

中华医学会微生物与免疫学分会委员

北京医学会微生物与免疫学分会委员

佑安肝病感染病专科医疗联盟自身免疫性肝病学组副组长

中国医师学会传染病医学分会自身免疫性肝病学组常委

全国肝胆病咨询专家

《临床肝胆病杂志》审稿专家

1999年开始从事自身免疫性肝病临床与基础研究，负责或参与完成相关基金9项，获北京市科技奖1项，区科技奖 2 项，以第一作者或通讯作者在国内外专业杂志发表论文40余篇，参编著作4部

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