项目合作｜NF-κB抑制剂治疗恶液质

01、项目概况

1. 项目名称：NF-κB抑制剂

2. 适应症：肿瘤恶液质

3. 项目阶段：PCC，FIC

4. 合作需求：寻求项目转让或者合作开发

02、项目亮点

1. 肿瘤恶液质是各自恶性肿瘤患者的主要并发症，主要特点为进行性骨骼肌、脂肪消耗、体重下降。

肿瘤恶液质发病率高，进展期肿瘤约60%~80%可出现恶病质，其中超过20% 恶性肿瘤患者死于恶病质，而50%患者死亡时患有恶病质。

肿瘤恶液质的发生削弱了放化疗的效果，缩短生存率，严重影响患者的生存质量。

2. 临床无有效治疗手段，市场前景巨大

目前FDA仅批准醋酸甲地孕酮一款药物治疗肿瘤恶液质，皮质醇类药物虽然可以短期内增强食欲、增加食物摄入但是并不能改善患者的组织消耗和生存率。

ω-3脂肪酸、谷氨酰胺、精氨酸等营养素，非甾体抗炎药，沙利度胺，己酮可可碱，受体激动剂，脱氧尿嘧啶及5羟色胺类等临床效果不明显或证据不足。

阿拉莫林（仅被日本PMDA批准上市，被FDA和EMA拒绝上市）没有通过手握力或肌肉耐力评估证明对提高肌肉力量有任何效果，且不能提高癌症恶病质患者的生存时间。

2020年全球癌症恶病质市场价值为22.5亿美元，预计到2026年将达到30亿美元，预测期内的复合年增长率为4.47%。

3. 清晰的药物作用机制

肿瘤恶液质发生的机制：

(1）肿瘤组织自身，或通过与免疫细胞的相互作用后，可分泌大量的炎症细胞因子，NFκB激活是其中的关键因素。

(2）骨骼肌：TNF-α激活NF-κB和MAPK信号通路；IL-6激活JAK/STAT-3通路、抑制AKT/mTOR信号通路；NF-κB诱导ROS产生。造成骨骼肌蛋白降解增加、肌肉蛋白合成减少。

(3）脂肪：TNF-α激活NF-κB和MAPK通路；IL-6激活AMPKα通路；NF-κB诱导ROS产生。造成脂肪降解增加、促进脂肪褐化，加剧脂肪消耗。

阻断NF-κB可有效改善TME中炎症因子的释放，减少骨骼肌的降解和脂肪的消耗，从而治疗肿瘤恶液质。

4. 在体外肿瘤恶液质模型中，有效抑制肌管细胞萎缩和脂肪细胞脂解。

5. 在多种小鼠肿瘤和肿瘤化疗引起的恶液质模型中，有效改善小鼠体重下降和摄食量减少等的恶液质症状，延长生存率，抑制骨骼肌萎缩和脂肪组织消耗。其药效与阿拉莫林相当，但在增强肌肉力量方面优于阿拉莫林。

6. 初步的毒理试验显示该化合物具有较小的毒副作用：

(1）hERG IC50=34.1μM

(2）对人肝微粒体酶几乎无直接抑制作用

(3）MTD＞100mpk，安全窗口为20倍

(4）各脏器病理检查未见明显变化

03、研究进展

1. 正在进行临床前实验，已获专利。

2. 在体内实验中展示有效改善生存率和肌肉力量。

3. 全新小分子，具有FIC潜力